Ce site requiert l’activation de JavaScript pour fonctionner correctement. Pour continuer, veuillez ajuster vos paramètres ou utiliser un navigateur différent.

Vous êtes sur le point de quitter le site gskpro.com

Ce lien vous redirige vers un site externe au portail GSK Pro France. Veuillez vous référer aux conditions d’utilisation de ce site pour plus d’informations.

Poursuivre

Retour

Pourquoi des phénotypes dans l’asthme sévère ?

Phénotypage clinique

Le phénotypage de l’asthme est une voie de recherche en pleine évolution et un consensus général pour définir chaque phénotype doit encore être établi. Les études sur le phénotypage sont conçues pour caractériser les aspects moléculaires et génétiques de la maladie dans une cohorte bien définie de patients (1-5). Ces études pourraient aboutir à l'évolution du phénotypage en endotypage qui relie des caractéristiques cliniques avec des voies de signalisation moléculaires bien distinctes (6).

Au final, la recherche actuelle sur le phénotypage du patient a pour but d’optimiser la prise en charge de l’asthme (6,7).

Revue des principales études sur les phénotypes de l’asthme

Les phénotypes de l’asthme sévère peuvent être identifiés de différentes façons dont (8) :

  1. Utilisation des définitions existantes de phénotypes basées sur les caractéristiques cliniques des patients
  2. Analyse des différences pathobiologiques d’échantillons d’expectoration ou de bronchoscopie

Ces approches ont été utilisées pour préciser les phénotypes de l’asthme sévère avec une méthode appelée « analyse en cluster » (8,9).

Qu’est-ce qu’une « analyse en cluster » ?

L’analyse en cluster est une méthode statistique multivariée. Elle utilise des variables spécifiques pour quantifier les similarités entre les individus et les regrouper en « classes » (10).

L’analyse en cluster est un domaine en pleine évolution dans l’asthme. Des études de ce type ont permis de décrire un certain nombre de phénotypes qui se chevauchent avec des phénotypes déjà reconnus, comme l’asthme éosinophilique de début tardif, l’asthme exacerbé par la prise d’aspirine, l’asthme allergique de début précoce ou l’asthme avec obésité (7,11,12).

Catégories théoriques de phénotypes dans l’asthme

Hekking et al., 2014 (12)

Schématisation des patients adultes atteints d’asthme, en fonction de la période de début de maladie et du statut éosinophilique de l’inflammation des voies respiratoires.

Catégories théoriques de phénotypes dans l’asthme - Hekking

Malgré les recoupements, les méthodes utilisées à ce jour n’ont pas encore abouti à un tableau définitif des phénotypes de l’asthme (7,10). Les études publiées jusque-là ont en effet montré des différences entre les phénotypes identifiés, en partie dues aux différences démographiques et cliniques dans les populations étudiées et à l’utilisation de méthodes statistiques variées (7-9). L’analyse en cluster est intrinsèquement biaisée car les variables sont sélectionnées par les responsables de l’étude et la population étudiée limitée à la population recrutée sur la base de critères généraux (7,10). Certaines études, par exemple, ne prévoyaient pas de mesures de la fonction pulmonaire, tandis que d’autres ne prenaient pas en compte les marqueurs de l’inflammation (7). Cependant, les différents résultats de ces analyses soutiennent le fait que l’asthme est une maladie hétérogène et suggèrent des différences de mécanismes physiopathologiques entre les différentes classes, laissant la voie ouverte pour progresser dans les approches d’endotypage (6,7,10).

Les études décrites ci-dessous sont des exemples d’analyse en cluster qui ont permis d’identifier des phénotypes particuliers d’asthme.

Première analyse en cluster pour la détermination de phénotypes de l’asthme

Haldar et al., 2008 (9)

Cette étude était la première à appliquer les principes de l’analyse en cluster afin de distinguer les différents phénotypes de l’asthme. Elle a mis en évidence la discordance entre la présence des symptômes et la présence de l’inflammation dans l’asthme sévère réfractaire.

Les données de 2 populations asthmatiques différentes ont été comparées :

  • un groupe de patients avec majoritairement un asthme léger à modéré, traités en médecine générale (n=184)
  • un groupe de patients avec asthme réfractaire traités en soins spécialisés (n=187)

En médecine générale, l’analyse en cluster a identifié 3 sous-groupes de patients :

  • Asthme allergique éosinophillique à début précoce : paramètres ventilatoires perturbés, symptômes, inflammation éosinophilique des voies aériennes, nombre plus important d’hospitalisations ou d’exacerbations requérant une corticothérapie orale
  • Asthme non éosinophilique du patient obèse : symptômes importants, absence d’inflammation éosinophilique, prédominance féminine
  • Asthme bénin : symptômes et inflammation bien contrôlés, pronostic bénin, cohorte d’âge mixte

En soins spécialisés, l’analyse a retrouvé ces deux premiers clusters et a identifié deux autres clusters spécifiques de l’asthme réfractaire :

  • Asthme à symptômes prédominants à début précoce : maladie peu éosinophilique
  • Asthme peu symptomatique à début tardif : inflammation éosinophilique prédominante, touchant un plus grand nombre de patients de sexe masculin

Phénotypes cliniques de l’asthme identifiés

Phénotypes cliniques de l’asthme identifiés - Haldar

Ainsi, les patients avec un asthme réfractaire ont tendance à présenter soit de nombreux symptômes avec un faible niveau d’inflammation, soit un niveau d’inflammation élevé et peu de symptômes. La prise en charge est plus difficile pour ces patients, comparée aux patients dont les symptômes sont corrélés au niveau d’inflammation.

Programme de recherche dans l’asthme sévère (SARP)

Moore et al., 2010 (8)

Le SARP (Programme de Recherche sur l’Asthme Sévère) a analysé des données issues de 726 patients non-fumeurs âgés de 12 ans et plus atteints d’asthme sévère correspondant à la définition de l'ERS/ATS.

Les patients ont été analysés selon différentes variables cliniques : fonction pulmonaire, début et durée de la maladie, sexe, utilisation de βagonistes de courte durée d’action et utilisation de CI et CO.

Cinq phénotypes cliniques distincts de l’asthme ont été identifiés. Tous ces phénotypes étant constitués de patients atteints d’asthme sévère, on peut noter la grande hétérogénéité clinique de l’asthme :

  • Asthme allergique léger : début précoce, prédominance féminine, terrain allergique, fonction pulmonaire normale, faible niveau de traitement et de recours aux consultations et hospitalisations en urgence, faible taux d’éosinophiles dans l’expectoration
  • Asthme allergique léger à modéré : (cluster le plus commun) début un peu plus tardif, 2/3 féminin, terrain allergique, VEMS « limite » mais réversible, utilisation plus fréquente de traitements de fond, recours aux soins similaires au cluster 1 (peu fréquent), faible taux d’éosinophiles dans l’expectoration
  • Asthme sévère à début tardif : (cluster le plus petit) patients plus âgés, prédominance féminine, début tardif, obésité fréquente, terrain moins allergique, VEMS peu perturbé mais faible réversibilité, nécessité d’une forte médication incluant des CO, recours aux soins plus fréquents que pour les clusters 1 et 2, taux élevé d’éosinophiles dans l’expectoration
  • Asthme allergique sévère variable : début précoce, terrain allergique, ancienneté de la maladie importante, baisse importante du VEMS mais réversibilité, très symptomatique, qualité de vie médiocre, nécessité d’un niveau élevé de traitement, recours aux soins fréquents, taux élevé d’éosinophiles dans l’expectoration
  • Asthme sévère à débit fixe : sujets plus âgés, prédominance féminine, ancienneté de la maladie importante, ancienneté de la maladie plus importante, terrain moins allergique, déclin sévère du VEMS mais faible réversibilité, très symptomatique, nécessité d’une forte médication incluant des CO, comorbidités courantes, qualité de vie médiocre, taux élevé d’éosinophiles et de neutrophiles dans l’expectoration
Cinq phénotypes cliniques (SARP) - Moore

Un algorithme a été développé pour assigner les patients à un phénotype à partir de 3 variables : VEMS basal post-bronchodilatateur, VEMS max (maximale) avec 6 à 8 bouffées d’albutérol, et l’âge au début de la maladie. Cet algorithme était fiable chez 80% des patients et a permis de les répartir en 5 clusters allant de l’asthme modéré (Cluster 1) au plus sévère (Clusters 4 et 5).

ERS/ATS : European Respiratory Society/American Thoracic Society ; CI : Corticoïdes Inhalés ; CO : Corticoïdes Oraux ; VEMS : Volume expiratoire maximal seconde

Etude basée sur une population asthmatique adulte

Siroux et al., 2011 (13)

Il s’agissait de la première étude à utiliser une analyse en clusters, deux études épidémiologiques existantes, d’une population de patients adultes atteints d’asthme. L’étude a permis de distinguer un large éventail de phénotypes. Il en est également ressorti que le traitement est un facteur important pour la classification des patients asthmatiques.

L’analyse a été conduite dans 2 larges populations européennes de patients adultes atteints d’asthme et analysées de manière indépendante. Les clusters étaient basés sur l’âge, le sexe, les symptômes de l’asthme dans l’année précédente, les caractéristiques allergiques, la fonction pulmonaire, l’hypersensibilité des voies respiratoires et le traitement de l’asthme.

Des résultats similaires ont été observés dans les deux populations. 2 phénotypes cliniquement pertinents sont ressortis, en particulier présents dans les 2 groupes :

  • Asthme allergique ayant commencé dans l’enfance en cours de traitement : sujets plus jeunes, début précoce de la maladie ; allergie ; maladie active au moment de l’examen.
  • Asthme ayant commencé à l’âge adulte en cours de traitement : sujets plus âgés ; prédominance féminine ; début tardif de la maladie ; maladie active au moment de l’examen, très symptomatique, exacerbations fréquentes.

Deux autres phénotypes ont été identifiés et concernaient des asthmes non traités, inactifs ou légers, qui se distinguaient par l’allergie et l’âge au début de la maladie.

1er clustering dans la population asiatique

Kim et al., 2013 (14)

Il s’agit de la première étude à avoir utilisé l’analyse en cluster pour le phénotypage de l’asthme dans la population asiatique.

Il n’a pas été retrouvé de corrélations significatives entre la sévérité de l’asthme et l’IMC ou l’allergie, ce qui diffère d’études similaires conduites dans des populations occidentales.

L’étude a analysé 2 cohortes de patients adultes coréens avec un asthme répondant aux bronchodilatateurs (n=724) ou diagnostiqué et traités selon les recommandations du GINA (n=1843). Les patients étaient analysés en fonction de leur : VEMS, IMC, âge de début de la maladie, statut allergique, antécédent tabagique, antécédent d’hospitalisation pour cause d’exacerbation.

 
Quatre clusters d’asthme identifiés dans la population asiatique - Kim

4 clusters d’asthme identifiés dans la 1ère cohorte :

A) Asthme lié au tabac : prédominance masculine, début tardif, recours aux soins important dû aux exacerbations, VEMS préservé, nombre de paquets-années (tabac) plus élevé que dans les autres clusters

B) Asthme sévère obstructif : 50% allergique, recours aux soins important dû aux exacerbations, VEMS faible, forte réversibilité.

C) Asthme allergique à début précoce : phénotype incluant le plus grand nombre de patients, apparition à un jeune âge adulte, allergies fréquentes, faible niveau de tabagisme.

D) Asthme léger à début tardif : VEMS élevé, apparition tardive.

La 2ème étude a identifié les 4 mêmes types de clusters.

GINA : Global Initiative for Asthma ; IMC : Indice de masse corporelle ; VEMS : Volume expiratoire maximal seconde

Caractéristiques cliniques et inflammatoires de la cohorte européenne d’adultes asthmatiques sévères U-BIOPRED

Shaw et al., 2015 (15)

L’étude U-BIOPRED avait pour objectif d’améliorer la compréhension de l’asthme. Il s’agissait d’une étude prospective multicentrique qui incluait des patients avec un asthme sévère, un asthme léger à modéré et des sujets sains.

L’étude a mis en évidence que l’asthme sévère était caractérisé par un contrôle faible des symptômes, une augmentation des comorbidités et une inflammation des voies respiratoires malgré de fortes doses de traitement. De plus, le statut tabagique n’était pas nécessairement corrélé à la sévérité ou aux symptômes de l’asthme, bien que l’âge moyen du début de l’asthme était plus tardif chez les fumeurs et ex-fumeurs que chez les non-fumeurs.

Les patients étaient classés lors du recrutement selon la sévérité de l’asthme et le statut tabagique, par comparaison avec une cohorte de sujets contrôle en bonne santé et non-fumeurs (N=610 en tout).

Les caractéristiques suivantes étaient associées à chaque groupe d’asthme :

  1. Asthme sévère chez un patient non-fumeur : prédominance féminine, taux plus élevé d’admission aux urgences versus les autres groupes, IMC élevé, polypes nasaux et RGO prévalent, faible usage de médicaments mucolytiques
  2. Asthme sévère chez un patient fumeur ou ex-fumeur : début tardif, IMC élevé, polypes nasaux et RGO prévalent, faible usage d’anti-histaminiques
  3. Asthme léger/modéré chez un patient non-fumeur : test allergique très souvent positif, asthme généralement bien contrôlé malgré de faibles doses de CI, avec des taux faibles d’admission aux urgences et une prévalence faible de comorbidités

CI : Corticoïdes Inhalés IMC : Indice de masse corporelle ; RGO : Reflux gastro-œsophagien

Références :

(1) Wenzel S. Severe asthma: from characteristics to phenotypes to endotypes. Clin Exp Allergy 2012;42:650–8.

(2) ClinicalTrials.gov. NCT01589198. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01589198. Last accessed November 2016.

(3) ClinicalTrials.gov. NCT01761058. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01761058. Last accessed November 2016.

(4) ClinicalTrials.gov. NCT02075151. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02075151. Last accessed November 2016.

(5) ClinicalTrials.gov. NCT02103348. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02103348. Last accessed November 2016.

(6) Chung KF, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J 2014;43:343–73.

(7) Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med 2012;18:716–25.

(8) Moore WC, et al. Identification of Asthma Phenotypes Using Cluster Analysis in the Severe Asthma Research Program.  Am J Respir Crit Care Med 2010;181:315–23.

(9) Haldar P, et al. Cluster Analysis and Clinical Asthma Phenotypes.  Am J Respir Crit Care Med 2008;178:218–24.

(10) Xie M, Wenzel SE. A global perspective in asthma: from phenotype to endotype. Chin Med J  2013;126:166–74.

(11) Global Initiative for Asthma (GINA). The Global Asthma Report, 2016

(12) Hekking PPW, Bel EH. Developing and Emerging Clinical Asthma Phenotypes. J Allergy Clin Immunol Pract 2014;2:671–80.

(13) Siroux V, et al. Identifying adult asthma phenotypes using a clustering approach. Eur Respir J 2011;38:310–7.

(14) Kim T-B, et al. Identification of asthma clusters in two independent Korean adult asthma cohorts  Eur Respir J 2013;41:1308–14.

(15) Shaw DJ, et al. Clinical and inflammatory characteristics of the European U-BIOPRED adult severe asthma cohort Eur Respir J 2015;46:1308–21.