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LE LUPUS SYSTÉMIQUE (LS), UNE PATHOLOGIE À L’ÉVOLUTION IMPRÉVISIBLE

Illustration Anticorps Immunologie

Le lupus systémique débute par une phase préclinique asymptomatique caractérisée initialement par l'apparition d'auto-anticorps communs à toutes les maladies auto-immunes et, plus tard, à des auto-anticorps caractéristiques du lupus 1

L'évolution clinique ultérieure est le plus souvent caractérisée par des périodes d'activité variable, avec des poussées fréquentes résultant en une inflammation pouvant conduire à des atteintes d’organes irréversibles.

Les atteintes d’organes - mesurées par l'indice de dommages SLICC / ACR - augmentent la morbidité et la mortalité dans le LS. Ces atteintes sont d'abord provoquées par l'inflammation et plus tard - avec la progression de la maladie - également par les traitements. Avec le temps, des comorbidités telles que les infections, l'athérosclérose prématurée et les tumeurs malignes deviennent une part importante du fardeau de la maladie. 1

De 64 à 74% des patients ont un risque de présenter des poussées malgré une atteinte initialement faible par la maladie. 2

  • Une activité lupique incontrôlée peut causer des atteintes d’organes irréversibles ou affecter les tissus.
    La prévention de ces atteintes est l'un des objectifs thérapeutiques du lupus.
    3
  • Une activité persistante de la maladie est associée à une plus faible probabilité d'atteindre la rémission, un recours nécessaire aux glucocorticoïdes plus important et à une augmentation des atteintes d’organes. 4
  • Une forte activité est associée à un mauvais pronostic, c’est pourquoi le faible niveau d'activité de la maladie ou la rémission représentent les principales cibles de traitement du LS. 4 Un faible niveau d’activité non atteint dans les 6 mois suivant le diagnostic semblerait associé à une accumulation précoce d’atteintes d’organes. 5
Schéma de l’activité de la maladie lupique : une réalité multidimensionnelle complexe

Schéma adapté du livre « Advanced Handbook of Systemic Lupus Erythematosus » Arnaud L, Van Vollenhoven R. 2018.

Le LS constitue un dilemme de diagnostic et de traitement pour les professionnels de santé. 6 Dès le diagnostic, le traitement doit prendre en compte de multiples objectifs : la prévention de la progression de la maladie, d’une rechute, d’atteintes d’organes et de comorbidités. 7
Il est nécessaire de distinguer si les signes et les symptômes sont attribuables au lupus actif, aux atteintes chroniques, comorbidités ou à la toxicité médicamenteuse.
8

UN LS PARFOIS SILENCIEUX AUX LOURDES CONSEQUENCES EN TERME DE MORBI-MORTALITÉ 3

Les atteintes d’organes dans le LS prédisent les futures atteintes d’organes et le décès. 8

Les patients à risque de nouvelles atteintes d’organes doivent être étroitement surveillés pour déceler les effets indésirables des médicaments et le développement de comorbidités et de complications du LS. 7

  • La mortalité résulte soit du LS ou d’un syndrome des antiphospholipides (SAPL) associé, soit de complications favorisées par le traitement : infections notamment opportunistes, athérosclérose accélérée et néoplasies. 9

UNE MALADIE SYSTÉMIQUE QUI TOUCHE DE NOMBREUX ORGANES

Les signes cliniques sont : 10,11

  • multiples : éruptions cutanées, arthrite, photosensibilité, troubles neurologiques, anémie…,
  • variables d’un sujet à un autre,
  • et changent au cours de l’évolution de la maladie.
Illustration : le LS peut affecter de nombreux organes et tissus
  • Manifestations ostéoarticulaires

    Manifestations cardiovasculaires

    Les manifestations articulaires sont fréquentes (plus de 80% des cas) et souvent inaugurales. 15

    • Les arthralgies et arthrites sont retrouvées jusqu’à 65% des patients à l’initiation et à 85% au cours de l’évolution du LS.  3

    Les manifestations osseuses sont généralement plus tardives et sont de deux types : 9

    • Des ostéonécroses aseptiques, touchant les têtes épiphysaires surtout des fémurs et des humérus.Ces manifestations peuvent être asymptomatiques, l'IRM représente le gold standard permettant une détection précoce de cette complication. Elles peuvent être liées à la corticothérapie, ou au lupus lui-même, notamment en cas de syndrome des antiphospholipides.
    • Une ostéopathie fragilisante (ostéoporose).
  • Manifestations neuropsychiatriques

    Manifestations neuropsychiatriques

    Le lupus peut être associé à diverses manifestations neurologiques et psychiatriques (méningite aseptique, troubles cognitifs, convulsions, psychose…) regroupées sous le nom de neurolupus. 10

    Les symptômes avec la plus forte incidence sont : 3,12

    • Des crises convulsives,
    • Un déficit moteur central,
    • Des neuropathies périphériques (rares),
    • Des troubles psychotiques (dépression, anxiété…).

     

  • Manifestations cutanées

    Manifestations cutanées

    L’atteinte cutanée est présente chez la majorité des patients lupiques avec :  3, 12, 13

    • Rash malaire,
    • Photosensibilité,
    • Alopécie,
    • Ulcérations buccales et génitales.

     

  • Manifestations rénales

    Manifestations rénales

    Les atteintes rénales surviennent souvent, mais pas toujours, lors des premières années. 15 Elles surviennent en particulier dans les 5 ans suivant le diagnostic et chez environ 40% des patients au cours de leur maladie. 3,15

    Les atteintes rénales peuvent évoluer vers une insuffisance rénale chronique. 15

    Lors de la détection d’une protéinurie permanente, il est possible d’affirmer l’existence mais pas la gravité d’une glomérulonéphrite lupique. Seule la réalisation d’une biopsie rénale permet de définir le type de glomérulonéphrite lupique et la nécessité d’un traitement. 16

    Le traitement doit permettre la rémission de la glomérulonéphrite et la prévention des rechutes dans le but de préserver la fonction rénale et le pronostic vital, avec le moins d’effets indésirables possible. 16 Or malgré toutes les avancées thérapeutiques, jusqu'à 26% des patients développent encore une maladie rénale terminale. Identifier et mettre en place un traitement rapidement est important, car la réponse précoce au traitement est corrélée à de meilleurs résultats. 17

  • Manifestations cardiovasculaires

    Manifestations cardiovasculaires

    Les patients lupiques ont un risque précoce et accru d'événements cardiovasculaires. 3 Le pronostic vital dépend des complications cardiovasculaires, qui représentent une cause majeure de décès. 15,18

    • Le risque d’évènements cardiovasculaires est multiplié par 10 par rapport à la population générale. 18
    • Le risque absolu d'événement coronaire à 10 ans est généralement estimé de 10 à 15%, et celui d'AVC ischémique de 5 à 10%. 3

    Les facteurs de risque cardiovasculaires traditionnels tels que l'âge, l'hypertension, l'hypercholestérolémie, le tabagisme et le diabète ne peuvent à eux seuls expliquer l’incidence élevée des évènements cardiovasculaires observés dans le LS, mais y contribuent indépendamment. 3

    L'activité et les atteintes d’organes de la maladie lupique peuvent influencer les maladies cardiovasculaires. Dans une étude récente, des patients suivis pendant 17 ans et en rémission > 5 ans avaient une plus forte probabilité de survie sans maladies cardiovasculaires. 18

  • Manifestations hématologiques

    Manifestations hématologiques
    • Elles se manifestent surtout par des cytopénies. 15
    • Elles peuvent précéder l’installation des manifestations cutanéo-articulaires et viscérales du lupus et parfois rester isolées. 15
    • Les autres manifestations principales comprennent la neutropénie, la lymphopénie, la thrombopénie, l'anémie hémolytique auto-immune (AHAI), le purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT), le syndrome hémophagocytaire et la myélofibrose auto-immune. 3
  • Manifestations respiratoires

    Manifestations respiratoires

    Les manifestations respiratoires peuvent toucher tous les compartiments du système respiratoire (plèvre, parenchyme pulmonaire, voies aériennes, circulation pulmonaire et muscles respiratoires).

    Elles sont fréquentes et parfois inaugurales de la maladie (20 à 90% selon les séries). 15

    • Atteinte pleurale (sérite) (25-50%) avec ou sans épanchement : douleur thoracique, toux sèche, de la fièvre et une dyspnée. 12,15
    • Atteintes pulmonaires parenchymateuses de traduction clinique inconstante : toux, dyspnée, parfois hémoptysie ou anomalies auscultatoires.
    • Syndrome des poumons rétractés : rare mais inaugural.
    • Atteinte diaphragmatique, souvent bilatérale.
    • Hypertension pulmonaire : une complication grave du lupus. 12,15
  • Manifestations ophtalmologiques

    Manifestations ophtalmologiques

    Les atteintes ophtalmologiques liées au lupus sont diverses et peuvent être signes de complications, n’importe quelle partie de l’œil peut être atteinte. 3 Ces atteintes ophtalmologiques peuvent être révélatrices notamment d'un début de LS pédiatrique. 19

    Elles peuvent parfois conduire à une cécité permanente. 14

    Certaines manifestations comme la douleur, une vision floue, une perte de vision, une sécheresse oculaire peuvent être signes de complications. 14 Ces manifestations peuvent être également liées à une toxicité de l‘hydroxychloroquine (avec cependant un risque faible quand les règles de prescription et de surveillance sont respectées). 15

    Une atteinte ophtalmologique peut précéder les manifestations systémiques ; ainsi un diagnostic précoce peut non seulement prévenir les complications oculaires mais aussi mener à un diagnostic plus précoce des atteintes systémiques. 19

UN RISQUE D’ATTEINTE D’ORGANES À CONSIDÉRER DÈS LE DIAGNOSTIC

Le lupus est une maladie chronique dont l’évolution est faite de poussées et de rémissions. 10 Cependant malgré l’activité de la maladie semblant sous contrôle, le risque d’atteinte d’organes demeure présent. 20

Parmi les facteurs contribuant à une atteinte d’organes : 8

  • Un âge plus avancé au début de la maladie,
  • Une durée plus longue de la maladie,
  • Le sexe masculin,
  • Un fort degré d'activité de la maladie lors de la présentation et au fil du temps.
Une durée plus longue de la maladie,
 
Illustration Jusqu’à 1 patient traité sur 2 peut avoir des atteintes d’organes dans les 5 ans

SDI : Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index.

Méthodologies des études : 20-22

  • Urowitz MB, et al. 2012, étude multicentrique menée auprès d'une cohorte de 298 patients atteints de LS répartis dans 27 centres à travers 11 pays.
  • Frodlund M, et al. 2019, étude multicentrique conduite auprès de 543 patients atteints de LS en Suède.
  • Segura BT, et al. 2020, étude rétrospective monocentrique menée auprès de 300 patients atteints de LS au Royaume-Uni.

PRÉVENTION ET PRISE EN CHARGE DU LS

Stratégie « treat to target » dans le LS

La prévention des rechutes à moyen et long terme est maintenant un élément déterminant de la nouvelle prise en charge du lupus alors qu’auparavant l’essentiel de la thérapeutique était dirigé vers le contrôle à court terme de la maladie. Conséquence immédiate de ce nouveau paradigme, les objectifs thérapeutiques ont été redéfinis. L’objectif thérapeutique ultime à atteindre est la rémission. 23

De part l’hétérogénéité clinique et la sévérité des manifestations du LS, l’approche « treat to target » comprend d’autres objectifs cibles qui ont un impact sur l'évolution naturelle de la maladie comme :

  • le contrôle de l'activité de la maladie,
  • la prévention de l’accumulation d’atteintes d’organes,
  • la minimisation des toxicités liées au traitement
  • ou l’amélioration de la qualité de vie des patients. 24-25
Graphique Histoire naturelle du LS et l’impact potentiel d’une stratégie « treat to target »

Graphique adapté de l’article « Update οn the diagnosis and management of systemic lupus erythematosus » Fanouriakis A, et al. 2020.

Une prise en charge thérapeutique efficace ciblant une faible activité ou la rémission permet de réduire la fréquence et la gravité des poussées, et les atteintes d’organes qui en résultent. 1

La cible thérapeutique doit être la rémission des symptômes et des manifestations liées à une atteinte d’organes. Si la rémission ne peut être atteinte, la cible devient l’activité la plus faible possible. 2

Schéma Approche « treat to target”

Schéma adapté des articles « Remission in SLE - are we there yet ? » Morand, E. 2016 ; et “Value and goals of treat-to-target in systemic lupus erythematosus: knowledge and foresight. » Doria A, et al. 2015.

Quelle démarche « treat to target » adopter dans le Lupus Systémique ? [25]

Ces points seront évalués/adaptés selon le patient et l’évolution de la pathologie. [24]

Illustration Quelle démarche « treat to target » adopter dans le Lupus Systémique

Recommandations de l’EULAR pour une stratégie de « treat to target » dans le lupus systémique. 2,25

Tableau adapté de l’article « Treat-to-target in systemic lupus erythematosus: recommendations from an international task force » Van Vollenhoven RF et al, 2014

numero-1

La cible thérapeutique doit être la rémission des symptômes systémiques et des manifestations liées à une atteinte d’organe. Si la rémission ne peut être atteinte, la cible devient l’activité la plus faible possible en utilisant les scores d’activité validés et/ou les marqueurs spécifiques d’atteinte viscérale.

numero-2

La prévention des poussées (surtout sévères) est une cible réaliste et doit être un objectif.

numero-3

Parce que l’apparition de séquelles prédit le développement d’autres séquelles et le décès, la prévention de séquelles doit être un objectif thérapeutique majeur.

numero-4

Il n’est pas recommandé d’intensifier le traitement chez des patients cliniquement asymptomatiques sur la base d’une activité sérologique stable ou persistante.

numero-5

Les facteurs influençant négativement la qualité de vie, tels que la fatigue, la douleur et la dépression, doivent aussi être pris en compte.

numero-6

La mise en évidence précoce d’une atteinte rénale et son traitement sont fortement recommandés.

numero-7

Au cours de la néphrite lupique, suite au traitement d’induction, un traitement d’entretien d’au moins 3 ans est recommandé pour améliorer le devenir.

numero-8

Le traitement au long cours du lupus doit être associé à la plus faible dose possible de corticoïdes pour maintenir le contrôle de la pathologie, et, si possible, ceux-ci doivent être arrêtés totalement.

numero-9

La prévention et le traitement des morbidités liées au syndrome des antiphospholipides doivent être un objectif thérapeutique. La prise en charge ne diffère pas de celle du syndrome des antiphospholipides primaire.

numero-10

Quel que soit le traitement utilisé, son association avec l’hydroxychloroquine est fortement recommandée.

numero-10

Les traitements adjuvants des immunomodulateurs qui permettent le contrôle de certaines comorbidités doivent être associés.

Plusieurs groupes de travail ont proposé différentes définitions de la rémission.
En exemple, le groupe DORIS (Definitions Of Remission In SLE) a proposé la structure suivante pour une définition de la rémission :
  28

  • l’absence d’activité clinique de la maladie mesurée par le SLEDAI (= 0) et le PGA (< 0,5).
  • une limitation des traitements ; la rémission « sous traitement » qui autorise l’utilisation d'antipaludéens, d’immunosuppresseurs, des immunomodulateurs biologiques et des doses en équivalent de prednisone ≤ 5 mg/jour, et la rémission « hors traitement », avec seuls les antipaludéens autorisés, doivent être distinguées.

Rémission ou LLDAS (plus faible niveau d’activité de la maladie) :

  • L'état de faible activité de la maladie du lupus peut être atteint en tant que cible de traitement précoce du LS. 29
  • À l’heure actuelle, il n’y a pas encore de consensus établi sur la durée nécessaire pour atteindre la rémission ou la plus faible activité possible. Il a été observé que la durée nécessaire pour atteindre la rémission (sous traitement) est environ deux fois celle pour le plus faible niveau d’activité de la maladie. 24,29

Rémission ou prévention des atteintes d’organes

Les patients atteignant la rémission clinique, même peu de temps < 25% du temps de suivi), diminuent de près de 50% le risque d’atteinte d’organes. 30

Rapport de taux de nouvelles atteintes d’organes chez les sous-groupes de patients lupiques en rémission clinique obtenue les mois précédents 30

Illustration Rapport de taux de nouvelles atteintes d’organes chez les sous-groupes de patients lupiques en rémission clinique obtenue les mois précdédents

Critères de rémission clinique sous traitement : un score PGA < 0,5 ; un score SLEDAI = 0, prednisone ≤ 5 mg/jour ; immunosuppresseurs et hydroxychloroquine possibles. 30
IC : intervalle de confiance. PGA : Physician Global Assessment. SLEDAI : Systemic Lupus Erythematosus Damage Activity Index.
Schéma adapté de l’article « Comparison of Remission and Lupus Low Disease Activity State in Damage Prevention in a United States Systemic Lupus Erythematosus Cohort. » Petri MP, Magder LS, 2018.

En résumé, la réalisation de l'un ou l'autre de ces objectifs (rémission ou une plus faible activité de la maladie) est associée à une réduction des poussées de la maladie lupique et de la survenue d’atteinte d’organes. 30,31

Références :

  1. Fanouriakis A, et al. Update οn the diagnosis and management of systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2020;0:1-12.
  2. Van Vollenhoven RF et al. Treat-to-target in systemic lupus erythematosus: recommendations from an international task force. Ann Rheum Dis. 2014;73(6):958-67.
  3. Arnaud L, Van Vollenhoven R. Advanced Handbook of Systemic Lupus Erythematosus. Springer. 2018. 167 pages.
  4. Morand EF, Mosca M. Treat to target, remission and low disease activity in SLE. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2017 Jun;31(3):342-350.
  5. Piga M, et al. Failure to achieve lupus low disease activity state (LLDAS) six months after diagnosis is associated with early damage accrual in Caucasian patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther. 2017;19(1):247.
  6. Smith BJ. Systemic Lupus Erythematosus A Complex, but Recognizable and Treatable Disease. Physician Assist Clin. 2021;6: 61-73.
  7. Gatto M, et al. New therapeutic strategies in systemic lupus erythematosus management. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan;15(1):30-48.
  8. Mahieu M. Disease development and outcome Systemic Lupus Erythematosus (Second Edition) Basic, Applied and Clinical Aspects 2021, Pages 37-45.
  9. Arnaud L, Zamoura E. Lupus érythémateux systémique. EMC - Traité de Médecine Akos.2012;7(2):1-9.
  10. Buxeraud J. Le lupus érythémateux systémique. Actualités pharmaceutiques. Novembre 2016;560:45-7.
  11. Aringer M, et al. 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology classification criteria for systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2019;78:1151–1159.
  12. CEDEF. Chapitre 12. Item 190 – UE 7. Lupus érythémateux disséminé. Syndrome des anti-phospholipides. Annales de Dermatologie et de Vénéréologie. 2015;142(S2):167-73.
  13. Fava A, Petri M. Systemic Lupus Erythematosus: Diagnosis and Clinical Management. Autoimmun. 2019 ; 96: 1–13.
  14. Sivaraj RR, Durrani OM, Denniston AK, Murray PI, Gordon C. Ocular manifestations of systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford). 2007;46(12):1757-1762.
  15. Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS). Lupus Systémique. Janvier 2017 (mise à jour février 2020).
  16. Raimbourg Q, Daugas E. Atteintes rénales du lupus. Néphrologie & Thérapeutique. 2019;15: 174–189.
  17. Ugolini-Lopes MR, et al. Late-onset biopsy-proven lupus nephritis without other associated autoimmune diseases: severity and long-term outcome. Lupus. 2019; 28: 123–128.
  18. Saeli S. Chapitre 44 - Cardiovascular disease in systemic lupus erythematosus: an update, Editeur(s): George C. Tsokos, Systemic Lupus Erythematosus (Seconde Edition), Academic Press. 2021: 415-426.
  19. Zaki M, et al. Manifestations ophtalmologiques du lupus chez l’enfant. Journal Marocain des Sciences Médicales. 2014, Tome XIX ; N°3: 37-41.
  20. Urowitz MB, et al. Evolution of disease burden over five years in a multicenter inception systemic lupus erythematosus cohort. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64(1):132-137.
  21. Frodlund M, et al. The majority of Swedish systemic lupus erythematosus patients are still affected by irreversible organ impairment: factors related to damage accrual in two regional cohorts. Lupus. 2019 Sep;28(10):1261-1272.
  22. Segura BT, et al. Damage accrual and mortality over long-term follow-up in 300 patients with systemic lupus erythematosus in a multi-ethnic British cohort. Rheumatology (Oxford). 2020 1;59(3):524-533.
  23. Mathian A, et al. Désescalade thérapeutique au cours du lupus systémique en rémission. La Revue de médecine interne 2020, 41 :795–799.
  24. Ríos-Garcés, R, et al. Treat-to-target in systemic lupus erythematosus: Where are we? European Journal of Internal Medicine. 2020, 74: 29-34.
  25. Richez C. Le “treat to target” est-il applicable au traitement du lupus systémique ? La Lettre du Rhumatologue. 2016, octobre N° 425 : 20-22.
  26. Morand E. Remission in SLE - are we there yet?. Nat Rev Rheumatol 2016. 12, 696–698.
  27. Doria A, et al. Value and goals of treat-to-target in systemic lupus erythematosus: knowledge and foresight. Lupus. 2015, 24: 507–515.
  28. Van Vollenhoven R, et al. A framework for remission in SLE: consensus findings from a large international task force on definitions of remission in SLE (DORIS). Ann Rheum Dis. 2017;0:1–8.
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