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Farmaci antidepressivi e sicurezza cardiovascolare

stetofonendoscopio

Questo articolo presenta un breve compendio sul tema della sicurezza cardiovascolare dei farmaci antidepressivi

Sia il disturbo di base che il trattamento farmacologico possono influenzare la prognosi dal punto di vista cardiovascolare, pertanto la scelta del farmaco deve essere guidata dall’attenta considerazione delle evidenze scientifiche più recenti sul tema.

PREMESSA

Una premessa doverosa è ricordare che le malattie cardiovascolari sono la principale causa di morte per i pazienti affetti da disturbi psichici gravi come la depressione 1. Pur mancando prove schiaccianti di causalità 2, è ormai assodato che individui affetti da depressione maggiore vivono 10 anni in meno rispetto ai soggetti non depressi, escludendo le morti dovute a suicidio 3- 5. Verosimilmente ciò dipende da alterazioni biologiche e stili di vita non corretti 6.

Malattie cardiovascolari

La depressione è unanimemente riconosciuta come un fattore di rischio indipendente per l’insorgenza e il peggior decorso delle malattie cardiovascolari 7.

Risulta fondamentale conoscere gli effetti dei farmaci psicotropi, in questo caso antidepressivi, sul sistema cardiovascolare in termini di:

  • effetti collaterali osservabili a dosi terapeutiche,
  • reazioni/eventi avversi rari o di tossicità da sovradosaggio.

Chiaramente, il rapporto rischio /beneficio del singolo paziente dipende strettamente dalle condizioni di salute cardiovascolare preesistenti.

Neurotrasmettitori

Le vie serotoninergiche, adrenergiche e dopaminergiche del sistema nervoso centrale sono parte integrante del cosiddetto network autonomico centrale che contribuisce alla regolazione dell’attività cardiaca 8.

Non sorprende quindi che farmaci in grado di influenzare questi neurotrasmettitori possano determinare effetti collaterali cardiovascolari, tramite questo od altri meccanismi patogenetici.

  • I dati epidemiologici/ di popolazione suggeriscono ormai in modo univoco che i “vecchi” antidepressivi triciclici sono associati ad un aumento del rischio di eventi acuti, stimato intorno al 30% 9.

    I TCA infatti sono dotati di proprietà anticolinergiche specifiche e inoltre possono interagire a livello molecolare con i canali del sodio nelle cellule cardiache. Questo può portare ad alterazioni visibili nell’elettrocardiogramma come il rallentamento della conduzione intra-ventricolare, o a ipotensione ortostatica 10.

    Salute cardiovascolare

    Estrema cautela va posta pertanto nei pazienti con preesistente difetto di conduzione (es. blocco di branca) e/o in trattamento con antiaritmici. In caso di sovradosaggio si presenta un rischio consistente di aritmie potenzialmente fatali, in genere entro le prime 24 ore 11.

  • Gli studi condotti a livello di popolazione mostrano invece che gli antidepressivi SSRI non presentano un aumento significativo del rischio cardiovascolare 9. Un recente ampio studio suggerisce che essi possano anzi ridurre il rischio di infarto del miocardio, senza aumentare significativamente la probabilità di insorgenza di aritmie 12. Anche gli SSRI tuttavia non sono esenti da effetti collaterali nel singolo individuo, soprattutto se affetto da malattie cardiovascolari preesistenti. Gli effetti collaterali possono manifestarsi non soltanto all’inizio del trattamento ma anche alla variazione del dosaggio o alla sospensione e sono talvolta responsabili dell’interruzione del trattamento 13.

    • Il più comune è la tachicardia, che può essere avvertita per esempio come peggioramento dei livelli di ansia.
    • Talvolta viene invece riportata lieve bradicardia durante trattamento con fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e citalopram 10.
    • Altro importante effetto collaterale è la ipotensione ortostatica, che sembrerebbe esporre in particolare i pazienti anziani al rischio di capogiri, sincope e/o cadute a terra 10. Tuttavia tale riscontro è ancora dibattuto: sembra ingiustificato lanciare un allarme generalizzato, soprattutto se si considera il pericolo connesso al mancato trattamento della depressione nell’anziano 14. È buona pratica clinica invece mettere in guardia il soggetto in età avanzata sulla possibilità di tale evenienza e monitorare attentamente il decorso.

    Da alcuni anni ha ricevuto notevole attenzione il fenomeno dell’allungamento del tratto QT, un indicatore elettrocardiografico che è stato messo in relazione all’insorgenza di una forma di aritmia potenzialmente letale, le Torsioni di Punta (TdP).

    Elettrocardiogramma

    L’allarme si è diffuso nel mondo clinico nel 2012 a seguito di un warning emanato dalla Food and Drug Administration statunitense sul citalopram 15, ma resta ancora dibattuto 16. Diversi autori sottolineano infatti che l’allungamento del tratto QT (congenito o da farmaci) è soltanto uno tra numerosi fattori di rischio per TdP 17. Particolare cautela deve comunque essere posta soprattutto per:

    • pazienti anziani,
    • soggetti con patologie cardiovascolari,
    • soggetti con alterazioni idro-elettrolitiche (potassio, magnesio),
    • soggetti con polifarmacoterapie e, appunto,
    • soggetti con predisposizione genetica accertata per QT lungo 18.

    Paroxetina, duloxetina ed altri composti di recente introduzione sembrerebbero essere associati a basso rischio di insorgenza di QT lungo 9- 21.

    Valutazione rischi

    Inoltre, in presenza di polifarmacoterapia risulta utile consultare un sito informativo apposito per valutare il rischio cumulativo.

    VISITA IL SITO

  • Nonostante un meccanismo d’azione su neurotrasmettitori multipli, gli antidepressivi SNRI, così come mirtazapina e bupropione sembrano essere caratterizzati da un profilo di tollerabilità cardiovascolare più simile a quello degli SSRI, che dei triciclici. Sono considerati generalmente sicuri anche in popolazioni ad alto rischio cardiovascolare, sebbene non risultino infrequenti tachicardia, ipertensione e ipotensione ortostatica 21- 24. In particolare, venlafaxina sembra associata ad aumenti dose-dipendenti della pressione arteriosa che richiedono cautela nel paziente iperteso 25.

    Con bupropione, invece, in studi di pazienti con sindrome coronarica acuta (infarto del miocardio o angina instabile) non è stata rilevata nessuna differenza nei parametri vitali o eventi avversi cardiovascolari randomizzati. 26 27. Occorre comunque dire che, si deve prestare attenzione  quando il bupropione è utilizzato in tali pazienti. La pressione arteriosa basale deve essere misurata all’inizio del trattamento, con controlli successivi in particolare nei pazienti con ipertensione pre-esistente. Si deve fare attenzione quando si sospende il trattamento con bupropione se si osserva un aumento della pressione clinicamente significativo. 28

    Per quanto riguarda antidepressivi di più recente introduzione (es. agomelatina, vilazodone, vortioxetina) invece sarà necessario attendere qualche anno per accumulare evidenze sufficienti provenienti da popolazioni non selezionate 21.

Riferimenti:

  1. Goldstein BI, Carnethon MR, Matthews KA, et al. Major Depressive Disorder and Bipolar Disorder Predispose Youth to Accelerated Atherosclerosis and Early Cardiovascular Disease: A Scientific Statement from the American Heart Association. Circulation. 2015;132(10):965-986. doi:10.1161/CIR.0000000000000229.
  2. Machado MO, Veronese N, Sanches M, et al. The association of depression and all-cause and cause-specific mortality: An umbrella review of systematic reviews and meta-analyses. BMC Med. 2018;16(1):1-13. doi:10.1186/s12916-018-1101-z.
  3. Walker ER, McGee RE, Druss BG, Reisinger E, McGee RE, Druss BG. Mortality in Mental Disorders and Global Disease Burden Implications. A Systematic Review and Meta- analysis. JAMA Psychiatry. 2015;72(4):334-341. doi:10.1001/jamapsychiatry.2014.2502.Mortality.
  4. Cuijpers P, Vogelzangs N, Twisk J, Kleiboer A, Li J, Penninx BW. Comprehensive meta-analysis of excess mortality in depression in the general community versus patients with specific illnesses. Am J Psychiatry. 2014;171(4):453-462. doi:10.1176/appi.ajp.2013.13030325.
  5. Laursen TM, Musliner KL, Benros ME, Vestergaard M, Munk-Olsen T. Mortality and life expectancy in persons with severe unipolar depression. J Affect Disord. 2016;193:203-207. doi:10.1016/j.jad.2015.12.067.
  6. Carney RM, Freedland KE. Depression and coronary heart disease. Nat Rev Cardiol. 2017;14(3):145-155. doi:10.1038/nrcardio.2016.181.
  7. Lichtman JH, Froelicher ES, Blumenthal JA, et al. Depression as a risk factor for poor prognosis among patients with acute coronary syndrome: Systematic review and recommendations: A scientific statement from the american heart association. Circulation. 2014;129(12):1350-1369. doi:10.1161/CIR.0000000000000019.
  8. Silvani A, Calandra-buonaura G, Dampney RAL, Cortelli P, Cortelli P. Brain – heart interactions : physiology and clinical implications Subject Areas : Author for correspondence : 2016.
  9. Biffi A, Scotti L, Corrao G. Use of antidepressants and the risk of cardiovascular and cerebrovascular disease: a meta-analysis of observational studies. Eur J Clin Pharmacol. 2017;73(4):487-497. doi:10.1007/s00228-016-2187-x.
  10. Pacher P, Kecskemeti V. Cardiovascular Side Effects of New Antidepressants and Antipsychotics: New Drugs, old Concerns? Curr Pharm Des. 2004;10:2463-2475. doi:10.2174/1381612043383872.
  11. Thanacoody HKR, Thomas SHL. Tricyclic antidepressant poisoning: Cardiovascular toxicity. Toxicol Rev. 2005. doi:10.2165/00139709-200524030-00013.
  12. Coupland C, Hill T, Morriss R, Moore M, Arthur A, Hippisley-Cox J. Antidepressant use and risk of cardiovascular outcomes in people aged 20 to 64: Cohort study using primary care database. BMJ. 2016;352. doi:10.1136/bmj.i1350.
  13. Potočnjak I, Degoricija V, Vukičević Baudoin D, Čulig J, Jakovljević M. Cardiovascular side effects of psychopharmacologic therapy. Int J Cardiol. 2016;219:367-372. doi:10.1016/j.ijcard.2016.06.057.
  14. Gebara MA, Lipsey KL, Karp JF, Nash MC, Iaboni A, Lenze EJ. Cause or effect? selective serotonin reuptake inhibitors and falls in older adults: A systematic review. Am J Geriatr Psychiatry. 2015;23(10):1016-1028. doi:10.1016/j.jagp.2014.11.004.
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  16. Hutton LMJ, Cave AJ, St-Jean R, Banh HL. Should We be Worried about QTc Prolongation Using Citalopram? A Review. J Pharm Pract. 2017;30(3):353-358. doi:10.1177/0897190015624862.
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  25. Thase ME. Effects of venlafaxine on blood pressure: A meta-analysis of original data from 3744 depressed patients. J Clin Psychiatry. 1998. doi:10.4088/JCP.v59n1002.
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  27. Planer D et al. Arch Intern Med 2011; (171): 1055-60
  28. Wellbutrin RCP

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