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使用上の注意

1.慎重投与(次の患者には慎重に投与すること)

肝機能障害のある患者[本剤は主に肝臓で代謝され、半減期は約3~5週間である。肝機能障害のある患者に投与した場合の薬物動態は検討されていない(「薬物動態」の項参照)。] 

2. 重要な基本的注意

(1)本剤は経皮吸収されることから、女性や小児はカプセルから漏れた薬剤に触れないこと。漏れた薬剤に触れた場合には、直ちに石鹸と水で洗うこと(「禁忌」、「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」及び「小児等への投与」の項参照)。
(2)本剤投与前に直腸診や他の前立腺癌の検査を実施すること。また、本剤投与中においても定期的にこれらの検査を実施すること。
(3)本剤は、血清前立腺特異抗原(PSA)に影響を与えるので、以下の点に注意すること。

1) PSA値は、前立腺癌のスクリーニングにおける重要な指標である。一般に、PSA値が基準値(通常、4.0ng/mL)以上の場合には、更なる評価が必要となり、前立腺生検の実施を考慮に入れる必要がある。なお、本剤投与中の患者で、本剤投与前のPSA値が基準値未満であっても、前立腺癌の診断を除外しないように注意すること。
2) 本剤は、前立腺癌の存在下であっても、投与6ヵ月後にPSA値を約50%減少させる。したがって、本剤を6ヵ月以上投与している患者のPSA値を評価する際には、測定値を2倍した値を目安として基準値と比較すること。なお、PSA値は、本剤投与中止後6ヵ月以内に本剤投与開始前の値に戻る。
3) 本剤投与中におけるPSA値の持続的増加に対しては、前立腺癌の発現や本剤の服薬不遵守を考慮に含め、注意して評価すること。
4) 本剤投与中において、free/total PSA比は一定に維持されるので、前立腺癌のスクリーニングの目的で% free PSAを使用する場合には、測定値の調整は不要である。

3.相互作用

本剤は、主としてCYP3A4で代謝される(「薬物動態」の項参照)。

併用注意(併用に注意すること)

薬剤名等

臨床症状・措置方法

機序・危険因子

CYP3A4阻害作用を有する薬剤
リトナビル等

これらの薬剤との併用により本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。

CYP3A4による本剤の代謝が阻害される。

4.副作用

国内臨床試験において、調査症例403例中44例(10.9%)に臨床検査値異常を含む副作用が報告された。その主なものは、勃起不全13例(3.2%)、リビドー減退7例(1.7%)、乳房障害(女性化乳房、乳頭痛、乳房痛、乳房不快感)6例(1.5%)であった(承認時)。

(1)重大な副作用
肝機能障害(1.5%)、黄疸(頻度不明注1)):AST(GOT)、ALT(GPT)、ビリルビンの上昇等を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

(2)その他の副作用
以下のような副作用があらわれた場合には、症状に応じて適切な処置を行うこと。

 

1%以上

1%未満

頻度不明注1)

過敏症

 

蕁麻疹

アレルギー反応注2)、発疹注2)、瘙痒症注2)、限局性浮腫注2)、血管浮腫注2)

精神神経系

リビドー減退

浮動性めまい

抑うつ気分注2)、味覚異常

生殖系及び乳房障害

勃起不全、乳房障害(女性化乳房、乳頭痛、乳房痛、乳房不快感)

射精障害

精巣痛注2)、精巣腫脹注2)

皮膚

 

 

脱毛症(主に体毛脱落)注3)、多毛症注3)

消化器

 

腹部不快感

下痢

その他

 

倦怠感

血中クレアチンホスホキナーゼ増加

注1)自発報告又は海外のみで認められている副作用については頻度不明とした。
注2)海外での頻度:0.01%未満
注3)海外での頻度:0.1%未満

 

5. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与

(1) 女性には投与しないこと。[ラット及びウサギにデュタステリドを経口投与した結果、雄胎児の外生殖器の雌性化がみられ、本剤の曝露により血中ジヒドロテストステロンが低下し、男子胎児の外生殖器の発達を阻害する可能性が示唆された。]
(2)本剤が乳汁中に移行するかは不明である。 

 

6. 小児等への投与

小児等には投与しないこと。[小児等に対する適応はなく、安全性及び有効性は確立されていない。] 

 

7. 適用上の注意

薬剤交付時:PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。[PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。]

 

8. その他の注意

(1)海外臨床試験において、18~52歳の健康成人(本剤群:27例、プラセボ群:23例)を対象に、52週間の投与期間及び24週間の投与後追跡期間を通して、本剤0.5mg/日の精液特性に対する影響を評価した。投与52週目における総精子数、精液量及び精子運動率の投与前値からの平均減少率(プラセボ群の投与前値からの変化で調整)は、それぞれ23%、26%、18%であり、精子濃度及び精子形態への影響は認められなかった。本剤群における総精子数の投与前値からの平均減少率は、24週間の追跡期間後においても23%のままであった。しかしながら、いずれの評価時期においても、全ての精液パラメータの平均値は正常範囲内であり、事前に規定した臨床的に重要な変動(30%)には至らなかった。また、本剤群の2例において、投与52週目に投与前値から90%を超える精子数の減少が認められたが、追跡24週目には軽快した。本剤の精液特性に及ぼす影響が、個々の患者の受胎能に対しどのような臨床的意義をもつかは不明である。
(2)アカゲザルの器官形成期にデュタステリドを2010ng/匹/日まで静脈内投与した結果、2010ng/匹/日群(本剤を服用した男性の精液5mLを介して100%吸収されると仮定した場合に、体重50kgの女性が曝露される推定最大曝露量の186倍に相当する)の雌胎児1例に、本薬投与との関連性は不明であるが、卵巣・卵管の不均衡発達が認められた。
(3)ラットのがん原性試験において、高用量(臨床用量における曝露量の約141倍)投与時に精巣間細胞腫の増加がみられた。しかしながら、精巣間細胞腫及び過形成の発現に起因するラットの内分泌機構のヒトへの外挿性が低いことから、ヒトに精巣間細胞腫を発現させる危険性は低いと考えられている。なお、マウスのがん原性試験においては、デュタステリドに関連すると考えられる腫瘍の発生は認められなかった。
(4) 市販後において、本剤を投与された患者で男性乳癌が報告されている。デュタステリドと男性乳癌の発現との関連性は不明である。なお、2~4年間の海外臨床試験(4325例)において3例の乳癌が報告された。このうち、デュタステリドが投与された症例では2例(曝露期間10週間、11ヵ月)、プラセボのみが投与された症例では1例報告されている。国内臨床試験での報告はない。
(5)白人を主体とした50~75歳の男性8231例(生検により前立腺癌が陰性かつPSA値2.5~10.0ng/mL)を対象とした4年間の国際共同試験(日本人57例を含む)において、Modified Gleason Score
8~10の前立腺癌の発現率がプラセボ群(0.5%)に対し本剤群(1.0%)において高かった(相対リスク2.06[95%信頼区間:1.13-3.75])との報告がある。

組織学的悪性度の指標

[製品添付文書 2017年12月改訂(第11版)]

「効能・効果」、「用法・用量」、「効能・効果に関連する使用上の注意」、「用法・用量に関連する使用上の注意」、「禁忌を含む使用上の注意」については製品添付文書をご参照ください。

アボルブ投与中のPSA値の評価

アボルブ投与中に「PSA検査」を実施するにあたり注意すべき項目

アボルブは、PSA(前立腺特異抗原)に影響を与えるので、以下の点にご注意ください

  • アボルブ投与中の患者さんで、アボルブ投与前のPSA値が基準値(通常4.0ng/mL)未満であっても、前立腺癌の診断を除外しないように注意してください。
  • アボルブを6ヵ月以上投与している患者さんのPSA値を評価する際は、測定したPSA値を2倍した値を目安として、基準値(通常4.0ng/mL)と比較してください注)
  • PSA値の経過を監視し、持続的増加に対しては、前立腺癌の発現や本剤の服薬不遵守を考慮に含め、注意して評価を行ってください。
  • アボルブの投与中止後6ヵ月以内に、PSA値は投与開始前の値に戻ります。

注)2倍した値を目安とすることの妥当性は、海外第III相臨床試験のデータを用いて、統計学的手法により確認されています。

[Andriole GL et al:J Urol 175(5):1657-1662, 2006]

「効能・効果」、「用法・用量」、「効能・効果に関連する使用上の注意」、「用法・用量に関連する使用上の注意」、「禁忌を含む使用上の注意」については製品添付文書をご参照ください。

使用上の注意(抜粋)
2. 重要な基本的注意

(3)本剤は、血清前立腺特異抗原(PSA)に影響を与えるので、以下の点に注意すること。

1)PSA値は、前立腺癌のスクリーニングにおける重要な指標である。一般に、PSA値が基準値(通常、4.0ng/mL)以上の場合には、更なる評価が必要となり、前立腺生検の実施を考慮に入れる必要がある。なお、本剤投与中の患者で、本剤投与前のPSA値が基準値未満であっても、前立腺癌の診断を除外しないように注意すること。
2)本剤は、前立腺癌の存在下であっても、投与6ヵ月後にPSA値を約50%減少させる。したがって、本剤を6ヵ月以上投与している患者のPSA値を評価する際には、測定値を2倍した値を目安として基準値と比較すること。なお、PSA値は、本剤投与中止後6ヵ月以内に本剤投与開始前の値に戻る。
3)本剤投与中におけるPSA値の持続的増加に対しては、前立腺癌の発現や本剤の服薬不遵守を考慮に含め、注意して評価すること。
4)本剤投与中において、free/total PSA比は一定に維持されるので、前立腺癌のスクリーニングの目的で% free PSAを使用する場合には、測定値の調整は不要である。

PSA値の「持続的増加」の臨床的意義[海外データ]

アボルブ投与中にPSA値の持続的増加がみられた場合は、「前立腺癌」の可能性があります 

前立腺癌の有無別にみたPSA値変化率の推移

[Andriole GL et al:J Urol 175(5):1657-1662, 2006]
[Marks LS et al:J Urol 176(3):868-874, 2006]

【海外2試験併合解析(ARIA3001試験、ARIA3002試験)】
安全性

本論文中には安全性に関する記載がありません。アボルブの安全性については製品添付文書をご参照ください。

[Andriole GL et al:J Urol 175(5):1657-1662, 2006]
[Marks LS et al:J Urol 176(3):868-874, 2006]

試験概要

対象
前立腺癌の既往のない前立腺肥大症患者2,802例
[年齢≧50歳、前立腺体積≧30mL、AUA-SI≧12点、Qmax≦15mL/秒、PSA値:1.5~10ng/mL(PSA値>4ng/mLの場合は、前立腺癌の疑いが除外された患者を組み入れ)]

方法
対象患者を無作為に2群に割り付け、アボルブ0.5mgもしくはプラセボの1日1回投与を2年間行い、PSA値の推移を比較した。
その後、アボルブ群はそのまま投与を継続、プラセボ群はアボルブ0.5mgの投与に切り替えられ、さらに2年間追跡し、試験開始後4年時に各群における前立腺癌の有無を診断した。(4年時:[前立腺癌なし]プラセボ/アボルブ群1,351例、アボルブ群1,366例、[前立腺癌あり]プラセボ/アボルブ群54例、アボルブ群31例)


[Andriole GL et al:J Urol 175(5):1657-1662, 2006]
本試験はグラクソ・スミスクライン(株)の資金援助を受けた。著者には、グラクソ・スミスクライン(株)と経済的利害関係などをもっている者が含まれる。

[Marks LS et al:J Urol 176(3):868-874, 2006]
著者には、グラクソ・スミスクライン(株)と経済的利害関係などをもっている者が含まれる。

「効能・効果」、「用法・用量」、「効能・効果に関連する使用上の注意」、「用法・用量に関連する使用上の注意」、「禁忌を含む使用上の注意」については製品添付文書をご参照ください。

 

前立腺癌の有無別およびGleasonスコア(GS)別にみたPSA値の推移

[Marberger M et al:BJU Int 109(8):1162-1169, 2012]
※ 本試験における試験概要および安全性については、後述をご参照ください。

「効能・効果」、「用法・用量」、「効能・効果に関連する使用上の注意」、「用法・用量に関連する使用上の注意」、「禁忌を含む使用上の注意」については製品添付文書をご参照ください

アボルブ投与時の「前立腺癌」の予測因子[海外データ]

PSA値の「nadirからの増加」は、 アボルブ投与群における「前立腺癌」の予測因子となります

アボルブ投与群でPSA値の「nadirからの増加」がみられ、生検を実施した場合の前立腺癌の検出率は、プラセボ投与群で「NCCNガイドライン§」に準じた場合の前立腺癌の検出率といずれのGleasonスコアにおいても同程度でした。このデータから、アボルブを使用しても、前立腺癌の検出感度は損なわれないことが示唆されました。

アボルブ投与群とプラセボ投与群における前立腺癌の検出率(Gleasonスコア別)

[Marberger M et al:BJU Int 109(8):1162-1169, 2012]

§:NCCN(National Comprehensive Cancer Network)ガイドラインの定義

  • 以下のPSA増加速度で生検が推奨される
    PSA値≧4.0ng/mLの男性では、0.75ng/mL/年以上の増加
    PSA値2.5~4.0ng/mLの男性では、0.35ng/mL/年以上の増加
  • PSA増加速度は、最低18~24ヵ月間測定された連続する3つの測定値に基づくべきである
  • PSA増加速度の閾値は、プラセボ群における6ヵ月目のPSA値に基づく

【REDUCE試験】

安全性
本論文中には安全性に関する記載がありません。アボルブの安全性については製品添付文書をご参照ください。

[Marberger M et al:BJU Int 109(8):1162-1169, 2012]

試験概要

対象
前立腺癌の既往のない男性6,729例
[年齢:50~75歳、PSA値:2.5~10ng/mL(50~60歳)または3~10ng/mL(61歳以上)、試験登録前6ヵ月以内に実施した1回の前立腺生検(6~12ヵ所)で陰性]

方法
無作為化・二重盲検・プラセボ対照・並行群間比較試験。
対象患者に対し、アボルブ0.5mgもしくはプラセボを1日1回4年間投与し、アボルブの長期投与がPSA値に及ぼす影響を、前立腺癌の有無別およびGleasonスコア別に比較検討した。
なお、前立腺癌と報告された症例数は、プラセボ群で850例、アボルブ群で657例であり、そのうちGleasonスコア7~10の症例数は、プラセボ群で233例(6.8%、233/3,424例)、アボルブ群で220例(6.7%、220/3,305例)であった。

[Marberger M et al:BJU Int 109(8):1162-1169, 2012]
著者には、コンサルタント、臨床試験責任医師、アドバイザリーボードメンバー、REDUCE試験運営委員会メンバー、演者としてグラクソ・スミスクライン(株)を支援した者が含まれる。本論文の著者のうち3名は、グラクソ・スミスクライン(株)の社員である。

「効能・効果」、「用法・用量」、「効能・効果に関連する使用上の注意」、「用法・用量に関連する使用上の注意」、「禁忌を含む使用上の注意」については製品添付文書をご参照ください。

副作用発現率

「併用療法」の長期安全性 〔CombAT試験〕[海外データ]

併用療法の長期安全性(薬剤と関連のある有害事象)

CombAT試験では、α1遮断薬(タムスロシン)は国内承認用量(0.2mg/日)以上の0.4mg/日が用いられています。

[Roehrborn CG et al:Eur Urol 57(1)123-131, 2010]

【CombAT試験】
主要評価項目の結果(検証的解析結果)

併用療法を4年間継続して行ったところ、急性尿閉の発症または前立腺肥大症に関連した手術への移行の相対リスクが、α1遮断薬単独療法群と比較して65.8%減少しました。
(併用療法群4.2%、α1遮断薬単独療法群11.9%:p<0.001、Log-rank検定)

[Roehrborn CG et al:Eur Urol 57(1):123-131, 2010]

試験概要

目的
前立腺肥大症患者に対するアボルブとα1遮断薬による併用療法の4年間にわたる有効性を各単独療法と比較検証した。

対象
前立腺肥大症患者4,844例
(年齢≧50歳、前立腺体積≧30mL、IPSS≧12点、5<Qmax≦15mL/秒、1.5≦PSA値≦10ng/mL)

方法
無作為化・二重盲検・実薬対照・並行群間比較検証試験。
対象患者に対し、アボルブ(0.5mg/日)+α1遮断薬の併用療法、アボルブ単独療法(0.5mg/日) 、α1遮断薬単独療法を4年間行い、各単独療法に対する併用療法の長期にわたる有効性の検証および安全性の検討を行った。

評価項目
〈主要評価項目〉
急性尿閉または前立腺肥大症に関連した手術 
〈副次評価項目〉 IPSSスコア、IPSSサブスコア など

解析計画
急性尿閉または前立腺肥大症に関連した手術の累積頻度については、Log-rank検定を用いて、各単独療法に対する併用療法の優越性を検証した。IPSSおよびIPSSサブスコアの変化量の推移については、一般線形モデルによるt検定を用いて解析した。

CombAT試験では、α1遮断薬(タムスロシン)は国内承認用量(0.2mg/日)以上の0.4mg/日が用いられています。

[Roehrborn CG et al:Eur Urol 57(1):123-131, 2010]
本試験はグラクソ・スミスクライン(株)の資金援助および支援を受けた。著者には、過去にコンサルタント、演者、治験責任医師としてグラクソ・スミスクライン(株)を支援した者が含まれる。
本論文の著者のうち4名は、グラクソ・スミスクライン(株)の社員である。

[Montorsi F et al:BJU Int 107(9):1426-1431, 2011]
本試験はグラクソ・スミスクライン(株)の資金援助を受けた。著者には、過去にアドバイザーとしてグラクソ・スミスクライン(株)を支援した者が含まれる。本論文の著者のうち2名は、グラクソ・スミスクライン(株)の社員である。

[Montorsi F et al:Int J Clin Pract 64(8):1042-1051, 2010]
本試験はグラクソ・スミスクライン(株)の資金援助を受けた。著者には、過去にアドバイザー、演者、治験責任医師としてグラクソ・スミスクライン(株)を支援した者が含まれる。
本論文の著者のうち2名は、グラクソ・スミスクライン(株)の社員である。

「効能・効果」、「用法・用量」、「効能・効果に関連する使用上の注意」、「用法・用量に関連する使用上の注意」、「禁忌を含む使用上の注意」については製品添付文書をご参照ください。

効能・効果に関連する使用上の注意
前立腺が肥大していない患者における有効性及び安全性は確認されていない。[国内臨床試験では前立腺容積30cc以上の患者を対象とした(「臨床成績」の項参照)。]

 

副作用発現率一覧 〔国内臨床試験〕

アボルブの副作用発現率は10.9%でした(承認時)

国内臨床試験において、調査症例403例中44例(10.9%)に臨床検査値異常を含む副作用が報告されました。その主なものは、勃起不全13例(3.2%)、リビドー減退7例(1.7%)、乳房障害(女性化乳房、乳頭痛、乳房痛、乳房不快感)6例(1.5%)でした(承認時)。

国内臨床試験において認められた副作用一覧

調査症例数

403例

副作用発現症例数

44例

副作用発現症例率

10.9%

副作用名

発現症例数(発現率)

勃起不全

13例(3.2%)

リビドー減退

7例(1.7%)

乳房障害

6例(1.5%)

肝機能異常

4例(1.0%)

射精障害

3例(0.7%)

浮動性めまい

3例(0.7%)

肝機能検査値異常

2例(0.5%)

血中乳酸脱水素酵素増加

2例(0.5%)

ほてり

1例(0.2%)

悪心

1例(0.2%)

胃不快感

1例(0.2%)

血中尿素増加

1例(0.2%)

倦怠感

1例(0.2%)

高血圧

1例(0.2%)

耳鳴

1例(0.2%)

頭痛

1例(0.2%)

発声障害

1例(0.2%)

便秘

1例(0.2%)

蕁麻疹

1例(0.2%)

※:女性化乳房、乳頭痛、乳房痛、乳房不快感

[製品添付文書 2017年12月改訂(第11版)]
[社内資料]

製品名はすべて、グラクソ・スミスクライン、そのライセンサー、提携パートナーの登録商標です。
製剤写真及びPDF資料は、患者指導の目的に限りダウンロード頂けます。