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薬物動態

血中濃度

健康成人

日本人健康成人6例にラミクタール25~200mgを単回経口投与した時、投与後1.7~2.5時間(Tmax)でCmaxに達し、t1/2は約31~38時間であった。Cmax及びAUC0-∞は投与量の増加に伴い増大した。また、健康成人6例にラミクタール50mgを1日2回10日間反復経口投与した時、血漿中ラミクタール濃度は投与6日目に定常状態に達した。

生物学的利用率(海外データ)

健康成人8例にラミクタール75mgを単回経口投与した時の生物学的利用率は97.6%であった。

食事の影響(海外データ)

健康成人12例にラミクタール150mgを空腹時及び食後に単回経口投与した時、食後投与では空腹時に比べ血漿中ラミクタールのTmaxは遅延したが、AUCに有意な差を認めなかった。(平均値の比の95%CI:80~120%以内、t検定)

高齢者(海外データ)[2]

高齢者12例(65歳以上、クレアチニンクリアランス:平均61mL/min)にラミクタール150mgを単回経口投与した時、ラミクタールのCmax、AUC0-∞、t1/2及びCL/Fの平均値(標準偏差)は各々2.35(0.40)μg/mL、93.8(21.0)μg・hr/mL、31.2(5.4)hr及び0.396(0.063)mL/min/kgであった。これらは、健康成人男性にラミクタール150mgを単回経口投与した時のCmax、AUC0-∞、t1/2及びCL/Fの平均値(標準偏差)、各々2.45(0.18)μg/mL、117.30(24.61)μg・hr/mL、31.2(6.4)hr、0.313(0.087)mL/min/kgと顕著な差はなかった。

[2]Posner J et al.: J Pharm Med. 1, 121-128, 1991
[3]Pugh RNH et al.: Br J Surg 60, 646-649, 1973

【使用上の注意】−抜粋−
5. 高齢者への投与
高齢者では、一般に生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

肝障害(海外データ)[3],[4]

健康成人12例及び肝硬変患者24例にラミクタール100mgを単回経口投与した時のラミクタールの薬物動態パラメータを以下に示した。中等度肝硬変患者においてCmaxの低下がみられたものの、他のパラメータでは健康成人との間に顕著な差はみられなかった。重度肝硬変患者では健康成人と比較してCmax及びTmax以外のパラメータに差がみられ、AUC0-∞及びt1/2は腹水なしで約2倍、腹水ありで約4倍増加し、CL/Fは腹水なしで2/3、腹水ありで1/3に減少した。

用法・用量に関連する使用上の注意−抜粋−
(8)肝機能障害患者では、肝機能障害の程度に応じて、本剤のクリアランスが低下するため、本剤の投与にあたっては減量を考慮すること(「慎重投与」及び「薬物動態」の項参照)。

【使用上の注意】−抜粋−
1.慎重投与(次の患者には慎重に投与すること)
(3) 肝機能障害のある患者[本剤のクリアランスが低下し、消失半減期が延長することがある。](「用法・用量に関連する使用上の注意」及び「薬物動態」の項参照)

腎障害(海外データ)[5],[6]

腎機能障害患者12例(クレアチニンクリアランス:平均13mL/min)及び透析患者6例(血清クレアチニン:平均854μmol/L)にラミクタール100mgを単回経口投与した時、ラミクタール のt1/2は健康成人のそれぞれ約1.6倍及び約2.2倍に遅延し、AUCは腎機能障害患者で約1.8倍に増加した。また血液透析を4時間実施した場合、体内に存在するラミクタールの約20%が透析により除去された。

【使用上の注意】−抜粋−
1.慎重投与(次の患者には慎重に投与すること)
(4) 腎不全患者[腎クリアランスが低下しているために、主代謝物(グルクロン酸抱合体)の血漿中濃度が健康成人よりも高くなることがある。] (「薬物動態」の項参照)

※本剤の効能・効果は「双極性障害における気分エピソードの再発・再燃抑制」です。日本におけるラミクタールの「双極性障害における気分エピソードの再発・再燃抑制に用いる場合(ラミクタール錠25mg、ラミクタール錠100mg):」に対して承認されている単剤療法の場合の用法・用量は「通常、成人にはラモトリギンとして最初の2週間は1日25mgを1日1回経口投与、次の2週間は1日50mgを1日1回又は2回に分割して経口投与し、5週目は1日100mgを1日1回又は2日に分割して経口投与する。6週目以降は維持用量として1日200mgを1日1回又は2回に分割して経口投与する。症状に応じて適宜増減するが、増量は1週間以上の間隔をあけて1日量として最大100mgずつ1日用量は最大400mgまでとし、いずれも1日1回または2回に分割して経口投与する。」です。

分布

分布容積(日本人健康成人)[7]

69.8~91.0 L(1.15~1.49L/kg)

組織移行性(サル)[8]

雌雄サルにラモトリギンのイセチオン酸塩を5~20/15mg/kg/日(投与4日以降、順次20mg/kg/日から15mg/kg/日に減量)を14日間静脈内投与した時の未変化体の組織内分布は広範であり、脳内未変化体濃度は血漿中濃度よりも高かった。

胎盤・胎児移行性(海外データ)[9]

9例の妊婦(内5例はラミクタール単剤投与)の出産時の臍帯血中濃度/母体の血漿中濃度比中央値は0.9(範囲:0.6~1.3)であり、ラミクタールの胎盤通過性は高いことが示唆された。出産72時間後での新生児の血漿中濃度は臍帯血中濃度の75%(中央値、範囲:50~100%)で、新生児におけるラミクタールの血中からの消失は緩やかであった。

乳汁移行性(海外データ)[10]

ラミクタール(平均投与量:386.5mg/日)が7日間以上単剤投与された授乳中の婦人26例における乳汁中濃度/母体血漿中濃度比平均値は0.413[95%信頼区間(CⅠ):0.330~0.496]であった。すなわち、ラミクタールは乳汁中に移行し、乳児に対する投与量は0.51mg/kg/日(95% CⅠ:0.37~0.65)に相当した。なお、乳児の血漿中濃度は、母体の血漿中濃度の18.3%(95% CⅠ:9.5~27.0)であった。

[7]~[10] 承認時評価資料(薬物動態試験)

【使用上の注意】-抜粋-

6. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与

(1)妊娠中の投与に関する安全性は確立していないので、以下の報告を考慮し、妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

1) 海外での複数のプロスペクティブ調査において、妊娠第1三半期に本剤を単独投与された総計2,000例以上の妊婦の情報が収集されている。本剤使用による大奇形発現リスクの実質的な増加は認められていないが、いくつかの妊娠調査において孤発性の口蓋口唇裂奇形発現リスクの増加が報告されている。ケースコントロール研究においては、他の奇形と比較して、本剤の使用に伴う口蓋口唇裂の発現リスクが高いとの結果は得られていない。本妊娠調査のデータは、多剤併用療法時の先天異常発現のリスクに対する本剤の影響について評価するのに十分なものではない。

2) 動物を用いた生殖発生毒性試験において催奇形性作用は認められなかったが、本剤はジヒドロ葉酸還元酵素に対し弱い阻害作用を有するため、妊娠中に本剤を投与した場合、胎児奇形を誘発する危険性が考えられる。また、ラットで高用量投与による母動物の一般状態の悪化に関連した胎児体重の低値、着床後胚・胎児死亡率及び死産児数の増加、出生児回収率(哺育中の巣から出生児を離し、5分以内に母動物が巣内に出生児を連れ戻す)の低下並びに出生後の生存率低下がみられた。

3)動物(ラット)において本剤の胎児への移行が認められたとの報告がある。

(2)妊娠により本剤の血中濃度や治療効果に影響がみられる可能性があるため(妊娠中に本剤の血中濃度が低下したという報告がある)、妊婦に対し本剤を投与する場合には、患者の状態等に十分注意すること。

(3)授乳中の婦人には本剤投与中は授乳を避けさせること。[本剤はヒト乳汁中へ移行し、授乳中の乳児における血中濃度は、授乳中の婦人の血中濃度の最大約50%に達したとの報告がある。]

Newport DJ, et al.:Pediatrics, 122, e223-231(2008)

血漿蛋白結合率(in vitro)[11]

53.1~56.2%(ヒト血漿、濃度1~10μg/mL)

血球移行性(in vitro)[12]

健康成人男性に14C-ラモトリギン約240mg単回経口投与後の放射能の血液/血漿比は1.16(平均値)であった。

[11],[12]承認時評価資料(薬物動態試験)

代謝・排泄/相互作用

代謝・排泄(海外データ)

ラモトリギンは主としてグルクロン酸抱合により代謝される。健康成人6例に14C-ラモトリギン240mg(15μCi)を単回経口投与した時、投与後168時間までに糞中に約2%、尿中に約94%が排泄された。
尿中へは主にラモトリギン-N2-グルクロン酸抱合体(M1)(約71%)として排泄され、以下未変化体(M3)(10%)、ラモトリギン-N5-グルクロン酸抱合体(M2)(5~10%)及びラモトリギン-N2-メチル体(M4)(0.14%)の順であった。

相互作用

ラモトリギンは主としてグルクロン酸転移酵素(主にUGT1A4)で代謝される。

「効能・効果」、「用法・用量」、「効能・効果に関連する使用上の注意」、「用法・用量に関連する使用上の注意」、「禁忌・原則禁忌を含む使用上の注意」等については製品添付文書をご参照ください。

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