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臨床成績・安全性情報

新たに診断された定型欠神発作を有する小児てんかん患者に対するラミクタール単剤療法の国際共同第III相試験
(日韓共同試験:LAM115377試験)

本剤の小児てんかんに対する「単剤療法(定型欠神発作に用いる場合)」は、日本が参加した国際共同試験及び海外臨床試験で構成された臨床データパッケージに基づいて承認されました。そのため、一部承認外のデータが含まれます。国内で承認されている「用法・用量」については、「用法・用量」の項を参照してください。

試験デザイン・投与方法

目的

日本及び韓国において、新たに診断された定型欠神発作を有する小児てんかん患者を対象に、ラミクタール単剤療法の有効性及び安全性を検討する。

試験デザイン

多施設共同・非対照・非盲検試験

対象

新たに診断された定型欠神発作を有する4歳から12歳の小児てんかん患者(未治療)20例(日本:16例, 韓国:4例)

方法

下図の投与スケジュールに従って、ラミクタールを1日1回又は1日2回に分割して経口投与した。

固定漸増期(1~4週時, 4週間)

最初の2週間(1~2週時)はラミクタールを0.3mg/kg/日、3~4週時は0.6mg/kg/日を経口投与した。

漸増期(5週時以降, 2週間以上)

1~2週間毎の来院時(8週時以降は最大4週間の来院間隔まで可)にラミクタールを0.6mg/kg/日ずつ、最大10.2mg/kg/日又は400mg/日(いずれか低い用量)まで漸増した。過呼吸賦活状態の臨床徴候により定型欠神発作の消失を確認した後、用量を1段階増量し、次回来院時に過呼吸賦活状態の脳波を測定(1回目)した。その次の来院時まで同用量を投与し、過呼吸賦活状態の脳波の測定(2回目)により発作消失を確認した場合は維持療法期に移行した。なお、最大投与量において過呼吸賦活状態の脳波検査による発作の消失が確認できない場合、又は最大投与量の1段階前の用量においても過呼吸賦活状態の臨床徴候による発作の消失が確認できない場合は治験を中止し、漸減期に移行した。

維持療法期(12週間)

漸増期で過呼吸賦活状態の脳波検査により発作消失が確認された用量を維持用量とし、ラミクタールを12週間投与した。用量は1.2~10.2mg/kg/日又は400mg/日(いずれか低い用量)の範囲内で適宜増減(1週間以上間隔をあけて0.6mg/kg/日ずつ増減)を可能とした。

図 投与スケジュール

※1 漸増期が必要以上に長期化することを避けるために、毎週の来院を推奨。ただし、毎週の来院が困難な場合は、8週時以降は最大4週の来院間隔でも可。
※2 維持療法期に2週毎来院して10.2mg/kg/日まで漸増し、2回の過呼吸賦活状態の脳波測定後、発作の再発がなかった場合。8週時以降4週毎に来院した場合は80週となる。
※3 最大用量は10.2mg/kg/日又は400mg/日のいずれか低い用量まで。
※4 維持療法終了後にラミクタールによる発作抑制が認められ、担当医師が継続投与を必要と判断し、さらに患者の代諾者(親/保護者)も継続投与を望む場合。
※5 治療を中止/完了した場合。(約半量ずつ漸減し、2週間以上かけて投与を終了する。)

承認時評価資料[LAM115377試験]
Yasumoto S. et al.: Brain &Develoepment 38:407-413 (2016)
利益相反:本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン(株)が負担した。
また、著者に社員が含まれる。

評価項目

  • 主要評価項目:維持療法期終了時(維持療法期における12週時)において、過呼吸賦活状態の脳波検査により定型欠神発作の消失が確認された患者の割合
  • 副次評価項目:発作日誌に基づく発作のみられた日数 など

解析計画・方法

治験実施計画書に記載されている中間解析の計画では、全症例が継続投与期12週時の来院を完了または脱落した時点で1回目の中間解析を行うこととし、また全症例が投与365日経過後最初の来院を完了または脱落した時点、あるいは1回目の中間解析の実施時点のいずれか遅い時点において、2回目の中間解析を行うこととしていた。しかし、漸増期が推測より長くなり1回目と2回目の中間解析の実施時点が非常に近くなったため、中間解析を1回のみとすることとした。中間解析では、漸増期、維持療法期、継続投与期12週時までのデータを対象とした解析を実施した。最終解析では、すべてのデータを対象とした解析を実施することとした。
主要評価項目については、維持療法期終了時における発作消失率とその95%信頼区間を算出した。
副次評価項目の発作のみられた日数については、固定漸増期、漸増期、維持療法期、固定漸増期+漸増期+維持療法期の全体及び各時点について、発作日誌データから算出し、要約した。

患者背景

承認時評価資料[LAM115377試験]
Yasumoto S. et al.: Brain &Develoepment 38:407-413 (2016)
利益相反:本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン(株)が負担した。
また、著者に社員が含まれる。

維持療法期における発作消失率(主要評価項目)

維持療法期終了時(維持療法期における12週時)において、過呼吸賦活状態の脳波検査により定型欠神発作の消失が確認された患者数は治験薬投与症例数20例中7例であり、その割合(95%信頼区間)は35.0%(15.39~59.22%)であった。部分集団における割合(95%信頼区間)は日本で37.5%(15.20~64.57%)、韓国で1/4例であった。

維持療法期終了時における発作消失率(過呼吸賦活状態の脳波検査)

承認時評価資料[LAM115377試験]
Yasumoto S. et al.: Brain &Develoepment 38:407-413 (2016)
利益相反:本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン(株)が負担した。
また、著者に社員が含まれる。

発作日誌に基づく発作のみられた日数(副次評価項目)

発作日誌に基づく発作のみられた日数の平均値は、固定漸増期及び漸増期でそれぞれ5.08日/週及び2.63日/週であり、維持療法期に移行した患者の維持療法期の平均値は0.06日/週、継続投与期の平均値は0.05日/週であった。

安全性

ラミクタール単剤療法による副作用発現率は35%(7/20)例であり、その内訳は、発疹25%(5/20例)、肝機能検査値異常5%(1/20例)、頭痛5%(1/20例)であった。

製品名はすべて、グラクソ・スミスクライン、そのライセンサー、提携パートナーの登録商標です。
製剤写真及びPDF資料は、患者指導の目的に限りダウンロード頂けます。