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臨床成績・安全性情報
曝露前免疫の評価
国内第Ⅲ相臨床試験：357P3試験（成人）3）
1）試験概要
目的
健康な日本人を対象にラビピュールの対照ワクチン※1に対する免疫原性の非劣性を検証する。
対象
20歳以上65歳未満の健康な日本人220例
方法
対照ワクチン※1を対照とした多施設共同評価者盲検ランダム化並行群間比較検証試験。
対象をラビピュール群と対照ワクチン※1群にランダムに割付けた。
- ラビピュール群（n=109、免疫原性解析対象（FAS） n=105）
ラビピュール1.0mLを0、7、28日目に筋肉内注射（208日目には生理食塩液1.0mLを筋肉内注射） - 対照ワクチン※1群（n=111、免疫原性解析対象（FAS） n=107）
対照ワクチン※11.0mLを0、28日目に皮下注射し（7日目には生理食塩液1.0mLを皮下注射）、208日目に1.0mLを皮下注射迅速蛍光フォーカス抑制試験法（RFFIT法）により狂犬病ウイルスに対する中和抗体価を測定した。
評価項目
＜免疫原性＞
【主要評価項目】
ラビピュールを3回筋肉内注射した21日後（49日目）および対照ワクチン※1を3回皮下注射した21日後（229日目）の狂犬病ウイルスに対する中和抗体保有率
【副次評価項目】
ラビピュールを3回筋肉内注射した21日後（49日目）および対照ワクチン※1を3回皮下注射した21日後（229日目）の狂犬病ウイルスに対する中和抗体の幾何平均抗体価
＜安全性＞
有害事象および副反応
判定基準
中和抗体保有率：中和抗体価0.5 IU/mL以上の割合（WHO基準）♯
解析計画
ランダム化割付について、第1例目は完全にランダムな方法（p=0.5）で2群に割付け、第2例目以降には最小化法（調整因子：年齢、性別、年齢および性別の水準の組合せ、治験施設、試験全体）を適用し、試験群間の偏りを最小化するための割付には確率的な方法を用いた。検定の有意水準は5%、信頼係数は95%を用いた。なお、中和抗体保有率の信頼区間はWilsonスコア法、中和抗体保有率の差の信頼区間はNewcombe法、幾何平均抗体価の信頼区間はt分布に基づき95%信頼区間を算出した。非劣性限界値は、Newcombe法に基づく95%信頼区間の下限値が−10%とした。
試験スケジュール
＊生理食塩液注射後の期間（ラビピュール群：208日目から229日目、対照ワクチン※1群：7日目から28日目）に発現した有害事象は集計していない。
2）有効性（免疫原性）
（1）狂犬病ウイルスに対する中和抗体保有率【主要評価項目】
ラビピュールを3回筋肉内注射した21日後（49日目）および対照ワクチン※1を3回皮下注射した21日後（229日目）の狂犬病ウイルスに対する中和抗体保有率［95%信頼区間（CI）］は、それぞれ99.0%［94.8, 99.8］および98.1%［93.2,99.5］であった。
中和抗体保有率の差［95%CI］は1.0%［−3.5, 5.9］であり、非劣性の限界値であるNewcombe法に基づく95%CIの下限値が−10%以下でないことが確認できたことから、狂犬病ウイルスに対する中和抗体保有率について、対照ワクチン※1群に対するラビピュール群の非劣性が検証された。
抗体保有：抗体価0.5 IU/mL以上（WHO基準）♯
中和抗体保有率の信頼区間：Wilsonスコア法に基づく95%CI
中和抗体保有率の差の信頼区間：Newcombe法に基づく95%CI
（2）狂犬病ウイルスに対する中和抗体の幾何平均抗体価【副次評価項目】
ラビピュールを3回筋肉内注射した21日後（49日目）および対照ワクチン※1を3回皮下注射した21日後（229日目）の狂犬病ウイルスに対する中和抗体の幾何平均抗体価［95%CI］は、それぞれ6.44 IU/mL［5.36, 7.74］および5.64 IU/mL［4.56, 6.98］であった。
幾何平均抗体価の信頼区間：t分布に基づく95%CI
※1 対照ワクチン：乾燥組織培養不活化狂犬病ワクチン（KMバイオロジクス株式会社）
♯：WHOはRFFIT法にて狂犬病ウイルスに対する中和抗体価を測定し、0.5 IU/mL以上あれば狂犬病ワクチン接種後の適切な免疫応答レベルとしている2）
2）World Health Organization（WHO）. Expert Consultation on Rabies. WHO Technical Report Series 1012, 2018
3）安全性【副次評価項目】
安全性解析対象220例（ラビピュール群109例、対照ワクチン※1群111例）における副反応はそれぞれ67例（61.5%）、71例（64.0%）に認められ、観察期間中に、死亡、重篤な有害事象は認められなかった。
接種中止に至った有害事象がラビピュール群に2例3件発現した。1例はラビピュール1回目筋肉内注射後当日に蕁麻疹が発現し、もう1例はラビピュール1回目筋肉内注射後当日に蕁麻疹および末梢性浮腫が発現したため、以降の接種を中止した。対照ワクチン※1群では接種中止に至った有害事象は認められなかった。
主な特定局所副反応＊1、特定全身副反応＊2、特定外副反応は以下のとおりであった。
主な副反応（いずれかの群で発現率5%以上：特定外副反応は発現率2.5%以上）
MedDRA/J（Ver16.1）
＊1 特定局所副反応：各接種6日後まで（接種当日を含めて7日間）の期間に発現した以下の事象
・注射部位紅斑、注射部位硬結、注射部位疼痛、注射部位腫脹、注射部位そう痒感
＊2 特定全身副反応：各接種6日後まで（接種当日を含めて7日間）の期間に発現した以下の事象
・発熱、頭痛、疲労、関節痛、筋肉痛、倦怠感、悪心、嘔吐、蕁麻疹
※1 対照ワクチン：乾燥組織培養不活化狂犬病ワクチン（KMバイオロジクス株式会社）
製品名はすべて、グラクソ・スミスクライン、そのライセンサー、提携パートナーの登録商標です。
製剤写真及びPDF資料は、患者指導の目的に限りダウンロード頂けます。