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臨床成績・安全性情報

曝露後免疫の評価

1.海外第Ⅳ相臨床試験:V49_25試験(成人)(海外データ)9)

9)承認時評価資料:V49_25試験

1)試験概要

目的

18歳以上の健康人を対象に、ラビピュールをEssen法(5回接種)またはZagreb法(4回接種)で接種した際の免疫原性の非劣性を検証する。

対象

18歳以上の健康人250例

方法

多施設共同非盲検ランダム化比較検証試験。
Essen法とZagreb法の2群にランダムに割付けた。

  • Essen群(n=124)
    ラビピュール1.0mLを0、3、7、14、28日目に各1回の計5回筋肉内注射
  • Zagreb群(n=126)
    ラビピュール1.0mLを0日目に2回、7、21日目に各1回の計4回筋肉内注射

いずれの群も0、7、14、42日目に被接種者から採血し(接種前に実施)、RFFIT法により狂犬病ウイルスに対する中和抗体価を測定した。

評価項目

<免疫原性>
【主要評価項目】
14日目の狂犬病ウイルスに対する中和抗体の幾何平均抗体価
【副次評価項目】
7、14、42日目の狂犬病ウイルスに対する中和抗体保有率、中和抗体の幾何平均抗体価 など

<安全性>

  • 即時型過敏症反応の可能性があるため、全ての被接種者を接種後30分以上観察する。
  • 報告された有害事象、重篤な有害事象の頻度および発生率の観点から、全ての被接種者の安全性を評価する。
    有害事象は接種6日後まで(接種当日を含めて7日間)、あるいは次回の接種時まで収集する(どちらか早いほうを選択)。
    医学的に留意すべき有害事象および重篤な有害事象は、被接種者が同意書に署名した日から、被接種者が試験への参加を中止する日(42日目)まで収集する。
    なお、Essen群については、最初の3回の間隔は7日間未満である。したがって、初回および2回目の接種に関しては有害事象の収集期間が短くなる。

判定基準

中和抗体保有率:中和抗体価0.5 IU/mL以上の割合(WHO基準)

解析計画

主要評価の非劣性に関して、本試験の検出力は90%である。有意水準は0.025である(片側)。中和抗体の幾何平均抗体価の比に基づく予測される差は14日目において0.95(log10スケールで-0.022)に設定する。14日目の幾何平均抗体価の比(Zagreb群/Essen群)の[95%CI]の下限値が、非劣性マージン0.667より大きければ、非劣性が検証される。

試験スケジュール

試験スケジュール

【用法・用量】 本剤を添付の溶剤(日本薬局方注射用水)の全量で溶解し、次のとおり使用する。
1. 曝露前免疫 1.0mLを1回量として、適切な間隔をおいて3回筋肉内に接種する。
2. 曝露後免疫 1.0mLを1回量として、適切な間隔をおいて4~6回筋肉内に接種する。

2)有効性(免疫原性)

(1)狂犬病ウイルスに対する中和抗体の幾何平均抗体価の比【主要評価項目】
14日目の中和抗体の幾何平均抗体価の比(Zagreb群/Essen群) [95%CI]は1.03[0.89, 1.19]であり、主要評価の非劣性の基準として設定した「幾何平均抗体価の比(Zagreb群/Essen群)の95%CIの下限が、非劣性マージン0.667より大きい」を満たしており、Zagreb法(4回接種)のEssen法(5回接種)に対する非劣性が検証された。

狂犬病ウイルスに対する中和抗体の幾何平均抗体価の比【主要評価項目】

幾何平均抗体価の比とその比の95%CIは、対数変換した力価の最小二乗平均の差と95%CIの上限と下限を累乗して構成した。

(2)狂犬病ウイルスに対する中和抗体保有率【副次評価項目】
中和抗体保有率は、7日目ではEssen群97%、Zagreb群74%であり、14、42日目ではいずれの群も100%であった。

抗体保有:抗体価0.5 IU/mL以上(WHO基準)
中和抗体保有率の信頼区間:Clopper-Pearson法による95%CI

3)安全性【副次評価項目】

安全性解析対象249例(Essen群123例、Zagreb群126例)のうち、観察期間中に、死亡、重篤な有害事象は認められなかった。
有害事象の発現により試験中止に至った症例はZagreb群1例(悪寒、注射部位疼痛、発熱)であった。
特定反応(特定局所反応および特定全身反応)は設定しなかった。
副反応は、Essen群で13例(11%)、Zagreb群で5例(4%)に認められた。主な副反応はEssen群では注射部位疼痛8例(7%)などであり、Zagreb群では注射部位疼痛3例(2%)、発熱3例(2%)などであった。

♯:WHOはRFFIT法にて狂犬病ウイルスに対する中和抗体価を測定し、0.5 IU/mL以上あれば狂犬病ワクチン接種後の適切な免疫応答レベルとしている2)

2)World Health Organization(WHO). Expert Consultation on Rabies.
WHO Technical Report Series 1012, 2018

2.海外第Ⅲ相臨床試験:7T-304RA試験(成人/小児)(海外データ)10)

10)承認時評価資料:7T-304RA試験

1)試験概要

目的

狂犬病の疑いがある動物または狂犬病と確認されている動物と接触した者を対象に、ラビピュール0.1mLまたはPVRV※40.1mLを皮内注射した際の14日目の免疫原性の非劣性を検証する。

対象

2歳から78歳までの狂犬病の疑いがある動物または狂犬病と確認されている動物と72時間以内に接触した者(顔、手、首または指を咬まれた場合は24時間以内)211例(曝露前に狂犬病ワクチン接種歴がある者は除き、狂犬病免疫グロブリンを投与された者は含む)

方法

多施設共同非盲検並行群間比較検証試験。ラビピュールEssen群、ラビピュール皮内注射TRC群、PVRV※4皮内注射TRC群に0.625:1:1の比でランダムに割付けた。

  • ラビピュールEssen群(n=57)
    ラビピュール1.0mLをEssen法6回接種(0、3、7、14、30、90日目接種)にて筋肉内注射
  • ラビピュール皮内注射TRC群(n=79)
    ラビピュール0. 1mLを0、3、7日目に各2回、30、90日目に各1回皮内注射
  • PVRV※4皮内注射TRC群(n=75)
    PVRV※40. 1mLを0、3、7日目に各2回、30、90日目に各1回皮内注射

いずれの群も0、7、14、30、90、365日目に採血し、RFFIT法により狂犬病ウイルスに対する中和抗体価を測定した。

評価項目

【主要評価項目】
ラビピュール皮内注射TRC群とPVRV※4皮内注射TRC群における14日目の狂犬病ウイルスに対する中和抗体の幾何平均抗体価の群間比較(承認用法・用量外と本邦未承認薬についての評価項目であるため、主要評価項目の結果は掲載しない)
【副次評価項目】
7、30、90、365日目の狂犬病ウイルスに対する中和抗体保有率および観察期間中の生存率

判定基準

中和抗体保有率:中和抗体価0.5 IU/mL以上の基準を満たす健康成人の割合(WHO基準)

試験スケジュール

試験スケジュール

PVRV※4は本邦未承認であるため、免疫原性についてはラビピュールEssen群とラビピュール皮内注射TRC群のみ記載する。

【用法・用量】(抜粋) 本剤を添付の溶剤(日本薬局方注射用水)の全量で溶解し、次のとおり使用する。
2. 曝露後免疫 1.0mLを1回量として、適切な間隔をおいて4~6回筋肉内に接種する。

2)有効性(免疫原性)

(1)狂犬病ウイルスに対する中和抗体の幾何平均抗体価【主要評価項目】
ラビピュール1.0mLをEssen法6回接種にて筋肉内注射した時およびラビピュール0.1mLをTRC法にて皮内注射した時の14日目の狂犬病ウイルスに対する中和抗体の幾何平均抗体価は、それぞれ12.3 IU/mL(n=37)および28.5 IU/mL(n=59)であった。

(2)狂犬病ウイルスに対する中和抗体保有率【副次評価項目】

抗体保有:抗体価0.5 IU/mL以上(WHO基準)#

3)観察期間中の生存率【副次評価項目】

追跡不能などにより中止となった被接種者を除き、全ての被接種者は観察期間において、狂犬病の発症は認められなかった。

4)安全性

0~40日目、90~100日目、365~375日目を観察期間とし、有害事象を収集した。
安全性解析対象211例(ラビピュールEssen群57例、ラビピュール皮内注射TRC群79例、PVRV※4皮内注射TRC群75例)のうち、観察期間中に死亡、重篤な副反応は認められなかった。有害事象の発現により試験を中止した例は認められなかった。特定反応(特定局所反応及び特定全身反応)は設定しなかった。
副反応は、ラビピュールEssen群10例(18%)、ラビピュール皮内注射TRC群24例(30%)、PVRV※4皮内注射TRC群21例(28%)に認められた。
発現率が5%以上であった主な有害事象は、ラビピュールEssen群では発熱5例(9%)、治癒異常5例(9%)、上気道感染4例(7%)、注射部位紅斑3例(5%)、注射部位そう痒感3例(5%)であった。ラビピュール皮内注射TRC群では、注射部位紅斑16例(20%)、注射部位そう痒感11例(14%)、注射部位浮腫5例(6%)であった。PVRV※4皮内注射TRC群では注射部位紅斑13例(17%)、注射部位浮腫7例(9%)、発熱7例(9%)、注射部位そう痒感5例(7%)、上気道感染4例(5%)であった。

※4 PVRV:精製ベロ細胞狂犬病ワクチン(Sanofi Pasteur社、本邦未承認)
♯:WHOはRFFIT法にて狂犬病ウイルスに対する中和抗体価を測定し、0.5 IU/mL以上あれば狂犬病ワクチン接種後の適切な免疫応答レベルとしている2)

2)World Health Organization(WHO). Expert Consultation on Rabies.
WHO Technical Report Series 1012, 2018

製品名はすべて、グラクソ・スミスクライン、そのライセンサー、提携パートナーの登録商標です。
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