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臨床成績・安全性情報

季節性アレルギー性鼻炎

第III相プラセボ対照比較試験(海外データ)

ザイザル錠5mgは、ジルテック錠10mgとの間でのレボセチリジンの薬物動態学的同等性試験、小児を含む国内のセチリジンの臨床試験、および海外のレボセチリジン臨床試験の成績を申請データパッケージに含めて申請を行いました。したがって、一部に国内で承認を受けた用法・用量とは異なる試験成績が含まれています。

T4SSの変化(主要評価項目)(検証的解析結果)

くしゃみ発作、鼻汁、鼻のそう痒および眼のそう痒の4症状合計スコア(T4SS)のプラセボとの差は、投与開始1週間で0.96(p<0.001、ANCOVA)、全治療期間(最長2週間)の平均値においても0.89(p=0.003、ANCOVA)であり、ザイザル錠5mgによる症状改善効果はプラセボに比べ有意に優れていた。

 

投与第1週および全治療期間の平均T4SS

承認時評価資料:第III相臨床試験(国際共同、A00268試験)

主要評価項目の各症状の平均スコア(副次的評価項目)(検証的解析結果)

くしゃみ発作、鼻汁、鼻のそう痒および眼のそう痒の各症状スコアについて検討した結果、くしゃみ発作、鼻汁、眼のそう痒スコアは、投与第1週および全治療期間のいずれにおいてもザイザル錠5mg群がプラセボ群に比べ有意に低下した(p<0.05、ANCOVA)。

 

各症状の平均スコア

承認時評価資料:第III相臨床試験(国際共同、A00268試験)

目的
季節性アレルギー性鼻炎に対するプラセボを対照としたザイザル錠5mg(1日1回夜、2週間投与)の有効性と安全性を検討する。

対象
芝花粉による季節性アレルギー性鼻炎患者236例(12歳以上:ザイザル錠5mg群119例、プラセボ群117例)

方法
ザイザル錠5mgまたはプラセボを1日1回、2週間、夜に経口投与した(第III相多施設共同ランダム化プラセボ対照二重盲検試験)。

主要評価項目
投与1週および全治療期間の24時間平均T4SS

副次的評価項目
投与第2週の24時間平均T4SS、投与第1、2週および全治療期間の過去1時間平均T4SS、投与第1、2週および全治療期間の過去24時間および過去1時間の各症状の平均スコア(くしゃみ発作、鼻汁、鼻のそう痒、眼のそう痒、鼻閉)

評価基準
T4SSにより評価を行った。過去24時間のアレルギー性鼻炎の主な症状(くしゃみ発作、鼻汁、鼻のそう痒、眼のそう痒)を0:症状なし、1:軽度、2:中等度、3:重度の4段階で評価し、合計した。評価は患者自身が行い、患者日誌に記録した。

解析計画
主要評価項目および副次評価項目はITT集団を対象に、ベースラインを共変量とし、投与群と施設を因子とした共分散分析(ANCOVA)を用いて解析した。

安全性

治療期間の有害事象の発現頻度は、プラセボ群で44%、ザイザル錠5mg群で50%であった。もっとも多くみられた試験薬と関連性ありの有害事象は、頭痛および傾眠であった。ザイザル錠5mg群において、試験薬と関連性ありと判定された頭痛は5件、傾眠は6件が報告された。試験薬と関連性ありと判定されたその他の有害事象は、すべて2件以下であった。

承認時評価資料:第III相臨床試験(国際共同、A00268試験)

用法・用量(抜粋)

〔成人〕
通常、成人にはレボセチリジン塩酸塩として1回5mgを1日1回、就寝前に経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、最高投与量は1日10mgとする。
〔小児〕
通常、7歳以上15歳未満の小児にはレボセチリジン塩酸塩として1回2.5mgを1日2回、朝食後及び就寝前に経口投与する。

「禁忌を含む使用上の注意」等については、禁忌/効能・効果/用法・用量、使用上の注意をご参照ください。

通年性アレルギー性鼻炎

第III相プラセボ対照比較試験(海外データ)

ザイザルは、通年性アレルギー性鼻炎の症状を投与1週目から有意に改善しました(p<0.001、ANCOVA)。

T4SSの変化量(主要評価項目)(検証的解析結果)

投与第1週におけるくしゃみ発作、鼻汁、鼻のそう痒および眼のそう痒の4症状合計スコア(T4SS)のベースラインからの平均変化量は、ザイザル錠5mg群-2.63、プラセボ群-1.41とザイザル錠投与により症状スコアは有意に改善していた(p<0.001、ANCOVA)。
また、T4SSのベースラインからの平均変化量は、投与第1~4週では、ザイザル錠5mg群-3.40、プラセボ群-2.18であり、全治療期間(6週間)においても、ザイザル錠5mg群-3.64、プラセボ群-2.47であり、ザイザル錠5mgによる症状改善効果は有意に優れていた(各p<0.001、ANCOVA)。

 

T4SSの平均変化量

Potter PC., et al.:Allergy 58(9), 893-899(2003)より作図

各症状平均スコアの比較(副次的評価項目)(検証的解析結果)

くしゃみ発作、鼻汁、鼻のそう痒、眼のそう痒および鼻閉の各症状スコアの調整済み平均値について検討した。
その結果、投与第1週、投与第1~4週、全治療期間(最長6週間)のいずれにおいても、ザイザル錠5mg群のすべての症状スコアはプラセボ群と比べ有意に改善した(ANCOVA)。

承認時評価資料:第III相臨床試験(国際共同、A00266試験)より作図

目的
通年性アレルギー性鼻炎患者に対するプラセボを対照としたザイザル錠5mg(1日1回就寝前、6週間投与)の有効性と安全性を検討する。

対象
ダニによる通年性アレルギー性鼻炎患者294例(12〜71歳:ザイザル錠5mg群150例、プラセボ群144例)

方法
ザイザル錠5mgまたはプラセボを1日1回就寝前に6週間経口投与した(第III相多施設共同ランダム化二重盲検比較試験)。

主要評価項目
投与第1週および投与第1~4週におけるT4SSの平均変化量

副次的評価項目
全治療期間および投与第2~6週における平均T4SS、投与第1週、投与第1~4週および全治療期間における各症状の平均スコア(くしゃみ発作、鼻汁、鼻のそう痒、眼のそう痒、鼻閉)

評価基準
T4SSにより評価を行った。過去24時間のアレルギー性鼻炎の主な症状(くしゃみ発作、鼻汁、鼻のそう痒、眼のそう痒)を0:症状なし、1:軽度、2:中等度、3:重度の4段階で評価し、合計した。評価は患者自身が行い、患者日誌に記録した。

解析計画
主要評価項目および副次評価項目はITT集団を対象に、ベースラインの平均値を共変量とし、投与群と施設を因子とした共分散分析(ANCOVA)を用いて解析した。

安全性

治療期間の有害事象の発現頻度は、プラセボ群で68.1%(98/144例)、ザイザル錠5mg群で60.0%(90/150例)であった。治療期間にもっとも多くみられた試験薬と関連性ありの有害事象は、頭痛と傾眠であった。治療期間にザイザル錠5mg群で発現した有害事象のうち、頭痛の発現頻度は34.7%(52/150例)、傾眠は6.0%(9/150例)であった。

承認時評価資料:第III相臨床試験(国際共同、A00266試験)
Potter PC., et al.:Allergy 58(9), 893-899(2003)

用法・用量(抜粋)

〔成人〕
通常、成人にはレボセチリジン塩酸塩として1回5mgを1日1回、就寝前に経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、最高投与量は1日10mgとする。
〔小児〕
通常、7歳以上15歳未満の小児にはレボセチリジン塩酸塩として1回2.5mgを1日2回、朝食後及び就寝前に経口投与する。

「禁忌を含む使用上の注意」等については、禁忌/効能・効果/用法・用量、使用上の注意をご参照ください。

慢性特発性蕁麻疹

第III相プラセボ対照比較試験(海外データ)

そう痒重症度スコアの推移(主要評価項目)(検証的解析結果)

投与1週におけるザイザル錠5mg群のそう痒重症度は投与1日目よりプラセボ群に比べ有意に改善した(p<0.001、ANCOVA)。

 

24時間平均そう痒重症度スコアの推移

Kapp A., et al.:Int J Dermatol. 45(4), 469-474(2006)より改変

そう痒および膨疹スコアの変化(副次的評価項目)(検証的解析結果)

投与1週および全治療期間(4週間)のザイザル錠5mg群におけるそう痒重症度・持続時間、膨疹数・サイズは、プラセボ群に比べ有意に改善した(p≦0.001、ANCOVA)。

 

そう痒および膨疹の平均スコア

Kapp A., et al.:Int J Dermatol. 45(4), 469-474(2006)より作図

QOL(DLQIスコア※)に対する改善効果(探索的評価項目)

ベースラインのDLQIスコアはザイザル錠5mg群で11.1、プラセボ群で11.5であった。投与4週間後のスコアはザイザル錠5mg群で7.3、プラセボ群で2.4減少した。

※DLQ(I Dermatology Life Quality Index)スコア※1
1994年にイギリスのFinlay AYらによって作成された、10項目からなる簡易な尺度で、皮膚疾患に関連した健康関連QOL(Health related Quality of Life:HRQOL)を測定することができる。
患者はここ1週間で皮膚の状態が生活にどれくらい影響を与えたかを「非常に」=3点から「全くない」=0点、または「この質問は私にはあてはまらない」=0点の選択肢から選択する。総合得点と症状・感情、日常活動、レジャー、仕事・学校、人間関係、治療の6つの下位尺度からなり、それぞれの最高得点は 30、6、6、6、3、6、3点であり、得点が高いほどQOLが低いことを表す。

※1 内 小保理ほか:日皮会誌 119(5), 907-913(2009)

 

慢性特発性蕁麻疹患者におけるQOL評価

Kapp A., et al.:Int J Dermatol. 45(4), 469-474(2006)

目的
慢性特発性蕁麻疹患者を対象に、プラセボを対照としたザイザル錠5mgの1日1回夜、4週間投与の有効性および安全性を検討する。

対象
慢性特発性蕁麻疹患者166例(18〜79歳:ザイザル錠5mg群81例、プラセボ群85例)

方法
ザイザル錠5mgまたはプラセボを1日1回夜、4週間経口投与した(第III相多施設共同ランダム化二重盲検試験)。

主要評価項目
投与1週および全治療期間のそう痒重症度の平均スコア(過去24時間評価)

副次的評価項目
投与1週および全治療期間のそう痒重症度の平均スコア(時点評価)、膨疹数およびサイズ、そう痒持続時間など

探索的評価項目
DLQIスコアのベースラインからの変化量など

評価基準
そう痒重症度スコア(過去24時間の重症度0:なし、1:軽度、2:中等度、3:重度)、そう痒の持続時間スコア(0:なし、1:1時間未満、2:1~6時間、3:6時間超)、膨疹数(0:なし、1:1~6個、2:7~12個、3:13個以上)、膨疹サイズ(0:なし、1:1.5cm以下、2:1.5cm超3cm以下、3:3cm超)、DLQIスコア(10項目のスコアの合計(0~30)で30は最低のQOLを示す)を用いて評価を行った。評価は患者自身が行い、患者日誌に記録した。

解析計画
主要評価項目および副次評価項目はITT解析集団を対象に、投与群、ベースライン、実施施設を因子とした共分散分析モデル(ANCOVA)を用いて解析した。

安全性

治療期間にみられた試験薬と関連性ありの有害事象の発現頻度は、プラセボ群2.4%、ザイザル錠5mg群18.5%であった。治療期間にもっとも多くみられた事象は、頭痛および疲労であった。頭痛はプラセボ群4.7%、ザイザル錠5mg群12.3%、疲労はプラセボ群1.2%、ザイザル錠5mg群12.3%に発現した。

承認時評価資料:第III相臨床試験(国際共同、A00269試験)
Kapp A., et al.:Int J Dermatol. 45(4), 469-474(2006)

「禁忌を含む使用上の注意」等については、禁忌/効能・効果/用法・用量、使用上の注意をご参照ください。

アレルギー性鼻炎および皮膚疾患に伴うそう痒(ザイザルシロップ0.05%による試験)―小児―第III相非盲検非対照試験(生後6ヵ月以上2歳未満の小児)

全般改善度(副次的評価項目)(検証的解析結果)

アレルギー性鼻炎または皮膚疾患に伴うそう痒ともに全般改善度に改善がみられ、治療期2週時では70%以上の患者が改善したと評価された。アレルギー性鼻炎では「著明改善」が60%および「中等度改善」が15%であり、両者を合わせた改善率は75%(95%CI [50.9、91.3])であった。皮膚疾患に伴うそう痒では「著明改善」が25%および「中等度改善」が47.5%であり、両者を合わせた改善率は72.5%(95%CI[ 56.1、85.4])であった。全般改善度が悪化した患者はなかった。

 

全般改善度の分布

勝沼俊雄ほか:アレルギー・免疫21(4), 676-686(2014)より作図

皮膚疾患に伴うそう痒の重症度(副次的評価項目)(検証的解析結果)

対象疾患が皮膚疾患に伴うそう痒である患者を評価したそう痒の重症度において、約70%(29/40例)の患者が治療期開始時から2週時に重症度が改善傾向にシフトした。
治療期2週時の重症度スコアの治療期開始時からの平均変化量(±SD)は、−1.0±1.01(95%CI[-1.3、-0.7])であった。

 

そう痒の重症度の分布

勝沼俊雄ほか:アレルギー・免疫21(4), 676-686(2014)より作図

代諾者の印象(副次的評価項目)(検証的解析結果)

両疾患ともに治療期2週時の代諾者の印象に改善がみられ、半数以上の患者が好印象(「非常によくなった」および「よくなった」)と評価された。好印象であった患者の割合は、アレルギー性鼻炎では65%(13/20例)(95%CI[40.8、84.6])であり、皮膚疾患に伴うそう痒では55%(22/40例)(95%CI[38.5、70.7])であった。印象が悪化した患者は、アレルギー性鼻炎で5%(1例)であった。

 

代諾者の印象度の分布

勝沼俊雄ほか:アレルギー・免疫21(4), 676-686(2014)より作図

目的
生後6ヵ月以上2歳未満のアレルギー性鼻炎または皮膚疾患に伴うそう痒を有する小児患者を対象に、ザイザルシロップを2週間経口投与した時の安全性と有効性、血漿中レボセチリジン濃度を検討する。

対象
2012年4月~8月に国内6施設において登録されたアレルギー性鼻炎または皮膚疾患に伴うそう痒を有する生後6ヵ月以上2歳未満の小児60例(生後6ヵ月以上1歳未満30例、1歳以上2歳未満30例)

方法
年齢に応じて、以下のとおりザイザルシロップ(レボセチリジン塩酸塩0.5mg/mL)を経口投与した(第III相多施設共同非盲検非対照試験)。
・生後6ヵ月以上1歳未満:ザイザルシロップ2.5mL(レボセチリジン塩酸塩として1.25mg)を1日1回(朝)投与
・1歳以上2歳未満:ザイザルシロップ2.5mL(レボセチリジン塩酸塩として1.25mg)を1日2回(朝、夜就寝前)投与

主要評価項目
安全性

副次的評価項目
全般改善度、そう痒の重症度、代諾者の印象

評価基準
〔全般改善度〕

治療期1週時および2週時/中止時の各来院日に、医師が治療期開始時と比較した鼻炎症状またはそう痒の改善度を総合的に判断し、著明改善、中等度改善、軽度改善、不変、悪化の5段階で判定した。

〔そう痒の重症度〕
治療期開始時、1週時および2週時/中止時の各来院日に皮膚疾患に伴うそう痒について医師がそう痒の重症度を、なし、軽微、軽度、中等度、高度の5段階で判定した。

〔代諾者の印象〕
治療期1週時および2週時/中止時の各来院日に、治療期開始時と比較した患児の症状の改善度を医師が代諾者に問診し、非常によくなった、よくなった、少しよくなった、変わらない、少し悪くなった、悪くなった、非常に悪くなったの7段階で判定した。

解析計画
主要評価項目ではSP
※1を解析対象とし、有害事象をMedDRA/J(version 15.0)により器官別大分類および基本語に分類した。副次評価項目ではFAS※2を解析対象とし、頻度集計を行った。

※1 safety population:試験薬を1回以上投与されたすべての患児
※2 full analysis set:重大なgood clinical practic違反の患児、主要な登録基準を満たしていない患児、試験薬の投与を1回も受けていない患児、試験薬交付後のデータがまったくない患児を除外

安全性

有害事象の発現頻度は53%(32/60例)であった[生後6ヵ月以上1歳未満:50%(15/30例)、1歳以上2歳未満:57%(17/30例)]。主な有害事象の発現頻度は、鼻咽頭炎12%(7/60例)、下痢7%(4/60例)、胃腸炎、咽頭紅斑、湿疹各5%(3/60例)であった。副作用(治験薬と関連性ありと判断された有害事象)はなかった。

承認時評価資料:第III相臨床試験(国内、LOC116455試験)
勝沼俊雄ほか:アレルギー・免疫21(4), 676-686(2014)

[利益相反:すべての費用はグラクソ・スミスクライン(株)が負担した。
本論文は著者およびグラクソ・スミスクライン(株)により作成され、校正および監修された。
著者にはグラクソ・スミスクライン(株)の社員が含まれる。]

「禁忌を含む使用上の注意」等については、禁忌/効能・効果/用法・用量、使用上の注意をご参照ください。

海外臨床試験-成人-

副作用(臨床検査値の異常変動を含む)発現状況(1996年4月〜2003年5月)

ザイザル錠5mgのアレルギー性鼻炎および慢性蕁麻疹を対象とした9つの海外臨床試験における副作用発現率は16.0%(207/1292例)であり、主な副作用は傾眠5.2%(67/1292例)、頭痛3.3%(42/1292例)、疲労3.0%(39/1292例)であった。

副作用発現状況

社内資料:9海外臨床試験の統合解析(海外)

使用成績調査-ザイザル錠5mg-(最終報告)

副作用(臨床検査値の異常変動を含む)発現状況(2011年1月〜2013年1月)

ザイザル錠5mgの使用成績調査(最終報告)における副作用発現率は3.60%(332/8,936例)であり、主な副作用は、傾眠2.60%(232/8,936例)、倦怠感0.31%(28/8,936例)、浮動性めまい0.12%(11/8,936例)であった。

副作用発現状況

金子 珠美ほか:臨床医薬 30(10), 885-903(2014)

[利益相反:本研究の実施、解析、本論文作成並びに投稿に関するすべての費用はグラクソ・スミスクライン(株)が負担した。本論文は著者およびグラクソ・スミスクライン(株)により作成され、校正および監修された。著者にはグラクソ・スミスクライン(株)の社員が含まれる。]

ザイザルシロップ0.05%承認時までの調査 -小児-

副作用(臨床検査値の異常変動を含む)発現状況(承認時)

ザイザルシロップ0.05%の生後6ヵ月以上2歳未満の小児を対象とした国内第III相臨床試験において、副作用(治療薬との関連性が否定できない有害事象)の発現はなかった。

勝沼俊雄ほか:アレルギー・免疫21(4), 676-686(2014)

[利益相反:すべての費用はグラクソ・スミスクライン(株)が負担した。
本論文は著者およびグラクソ・スミスクライン(株)により作成され、校正および監修された。著者にはグラクソ・スミスクライン(株)の社員が含まれる。]

製品名はすべて、グラクソ・スミスクライン、そのライセンサー、提携パートナーの登録商標です。
製剤写真及びPDF資料は、患者指導の目的に限りダウンロード頂けます。