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薬物動態

血中濃度(健康成人)

単回投与
健康成人男性20例に、ザイザル錠5mgを空腹時単回経口投与したときの最高血漿中濃度到達時間(t
max)は1.0時間(中央値)であり、ザイザル錠5mgの吸収は速やかであった。また、最高血漿中濃度(Cmax)は232.6ng/mLに達し、血漿中濃度消失半減期(t1/2)は7.3時間(平均値)であった。ザイザル錠10mgを単回投与した場合、投与量の増加に伴い、Cmaxの上昇、AUCの増大が認められた。
また、ジルテック錠10mgを空腹時単回経口投与した場合、t
maxは1.0時間(中央値)、t1/27.3時間(平均値)で、ザイザル錠5mgと同様の血漿中レボセチリジン濃度推移がみられた。

 

血漿中濃度の推移

承認時評価資料:第I相臨床試験(国内、111580試験)

薬物動態パラメータ

井野比呂子ほか:臨床薬理 41(6), 309-315(2010)

対象
日本人健康成人男性20例(20~64歳)

方法
ザイザル錠5mgおよび10mg、ジルテック錠10mgを空腹時単回経口投与したときの、血漿中レボセチリジンの薬物動態を検討した。

用法・用量(抜粋)
〔成人〕
通常、成人にはレボセチリジン塩酸塩として1回5mgを1日1回、就寝前に経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、最高投与量は1日10mgとする。

ジルテックの用法・用量(抜粋)
〔成人〕

通常、成人にはセチリジン塩酸塩として1回10mgを1日1回、就寝前に経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減するが、最高投与量は1日20mgとする。

反復投与(外国人データ)

健康成人男女20例にザイザル錠5mgの単回投与後および1日1回8日間反復経口投与したとき、血漿中レボセチリジン濃度は同様に推移し、tmaxはいずれも0.75時間(中央値)であった。t1/2もそれぞれ7.55時間、8.23時間で累積係数は1.08であり、反復投与により薬物動態は変化しないことが示された。また、反復投与開始後2日目から最終投与の投与前における血漿中レボセチリジン濃度はほぼ一定であったことから、ザイザル錠5mgは反復投与開始翌日(投与開始後2日)までには定常状態に達することが示唆された。

 

血漿中濃度の推移

承認時評価資料:第I相臨床試験(海外、A238試験)

薬物動態パラメータ

承認時評価資料:第I相臨床試験(海外、A238試験)

対象
健康成人男女20例(18〜55歳:男性10例、女性10例)

方法
ザイザル錠5mgを7日間の休薬期間をはさんで、食後(高脂肪食)および空腹時に単回投与したのち、3日間の休薬期間をはさんで、ザイザル錠5mgを1日1回朝8日間空腹時に反復経口投与した。ザイザル錠5mg単回投与(空腹時)と、ザイザル錠5mg1日1回反復経口投与の定常状態における血漿中レボセチリジンの薬物動態パラメータを検討した。

用法・用量(抜粋)

〔成人〕
通常、成人にはレボセチリジン塩酸塩として1回5mgを1日1回、就寝前に経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、最高投与量は1日10mgとする。

食事の影響(外国人データ)

健康成人男女20例にザイザル錠5mgを食後(高脂肪食)または空腹時に単回経口投与したとき、空腹時投与と比べ食後投与の血漿中レボセチリジンのCmaxは約35%低下し、tmaxは約1.3時間が遅延したが、AUCに顕著な差はみられなかった。

血漿中濃度の推移

承認時評価資料:第I相臨床試験(海外、A238試験)

薬物動態パラメータ

承認時評価資料:第I相臨床試験(海外、A238試験)

対象
健康成人男女20例(18〜55歳:男性10例、女性10例)

方法
ザイザル錠5mgを7日間の休薬期間をはさんで、食後(高脂肪食)および空腹時に単回投与し、血漿中レボセチリジンの薬物動態パラメータを検討した。

用法・用量(抜粋)

〔成人〕
通常、成人にはレボセチリジン塩酸塩として1回5mgを1日1回、就寝前に経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、最高投与量は1日10mgとする。

ザイザルシロップ10mL(5mg)およびジルテックドライシロップ10mg投与時におけるレボセチリジンの薬物動態に関する検討

健康成人男性20例に、ザイザルシロップ10mL(5mg)およびジルテックドライシロップ10mgを空腹時単回経口投与し、両薬剤投与時の血漿中レボセチリジンの薬物動態の同等性を検討した。
本試験におけるC
maxおよびAUC0 -48の幾何最小二乗平均の比は、各1.0272(90%CI[0.9677、1.0905])、1.0585(90%CI[1.0239、1.0943])であった。CmaxおよびAUC0 - 48の比の90%CIがそれぞれ0.80〜1.25の範囲内であったことから、ザイザルシロップ10mL(5mg)およびジルテックドライシロップ10mgを投与したときの血漿中レボセチリジンの薬物動態は同等と判断された。

 

血漿中濃度の推移

承認評価資料:第I相臨床試験(国内、LOC116459試験)

薬物動態パラメータ

承認評価資料:第I相臨床試験(国内、LOC116459試験)

薬物動態パラメータの解析結果

承認評価資料:第I相臨床試験(国内、LOC116459試験)

対象
日本人健康成人男性20例(20~55歳)

方法
ザイザルシロップ10mL(5mg)およびジルテックドライシロップ10mgを空腹時に単回経口投与したときの血漿中レボセチリジンの薬物動態の同等性を検討した。

用法・用量(抜粋)
〔成人〕
通常、成人にはレボセチリジン塩酸塩として1回5mgを1日1回、就寝前に経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、最高投与量は1日10mgとする。

ジルテックの用法・用量(抜粋)
〔成人〕
通常、成人にはセチリジン塩酸塩として1回10mgを1日1回、就寝前に経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減するが、最高投与量は1日20mgとする。

小児における薬物動態

小児患者(生後6ヵ月以上2歳未満のアレルギー性鼻炎または皮膚疾患に伴うそう痒を有する患者)に、ザイザルシロップ0.5mg/mLを投与したときの血中レボセチリジンのCmax相当値(中央値)は生後6ヵ月以上1歳未満(1日1回投与)で206.8ng/mL、1歳以上2歳未満(1日2回投与)で213.4ng/mLと同程度であった。一方、Cmin相当値(中央値)は生後6ヵ月以上1歳未満(1日1回投与)で17.7ng/mL、1歳以上2歳未満(1日2回投与)で48.3ng/mLであり、1歳以上2歳未満のCmin相当値は生後6ヵ月以上1歳未満の約2.7倍であった。

 

定常状態における血漿中レボセチリジン濃度

承認時評価資料:第III相臨床試験(国内、LOC116455試験)

定常状態における血漿中レボセチリジンの薬物動態パラメータ

承認時評価資料:第III相臨床試験(国内、LOC116455試験)
勝沼俊雄ほか:アレルギー・免疫21(4), 676-686(2014)(承認時評価資料)

 

対象
アレルギー性鼻炎または皮膚疾患に伴うそう痒を有する生後6ヵ月以上2歳未満の小児60例(生後6ヵ月以上1歳未満30例、1歳以上2歳未満30例)

方法
ザイザルシロップ2.5mL(レボセチリジン塩酸塩として1.25mg)を生後6ヵ月以上1歳未満の被験者には1日1回(朝)2週間、1歳以上2歳未満の被験者には1日2回(朝/夜就寝前)2週間投与し、血漿中レボセチリジン濃度を検討した。

 

※日本人小児患者における検体採取時点

高齢者における体内動態(外国人データ)

65歳以上の高齢者9例と健康成人27例に、ザイザル錠30mgを1日1回6日間反復経口投与したところ、投与6日目の投与後12時間までの血漿中レボセチリジン濃度推移は、高齢者と健康成人では顕著な違いはみられなかった。しかし、AUC0-24は、高齢者で17,116ng.hr/mL、健康成人で12,523ng.hr/mLと、高齢者の方が約37%高かった。全身クリアランスは、それぞれ30.7mL/minおよび40.9mL/minで、高齢者における全身クリアランスは、健康成人と比較して約25%低かった。

 

血漿中濃度の推移(投与6日目)

承認時評価資料:第I相臨床試験(海外、A00263試験)

薬物動態パラメータ

承認時評価資料:第I相臨床試験(海外、A00263試験)

対象
健康成人男女36例(21~60歳 27例、65~74歳(高齢者)9例)

方法
ザイザル錠30mgまたはプラセボを1日1回6日間反復経口投与したときの薬物動態および心機能への影響を検討した。

用法・用量(抜粋)
〔成人〕
通常、成人にはレボセチリジン塩酸塩として1回5mgを1日1回、就寝前に経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、最高投与量は1日10mgとする。

使用上の注意(抜粋)
1.慎重投与(次の患者には慎重に投与すること)
(3)高齢者[高い血中濃度が持続するおそれがある。(「高齢者への投与」及び「薬物動態」の項参照)]

5 .高齢者への投与
本剤は、主として腎臓から排泄されるが、高齢者では腎機能が低下していることが多く、高い血中濃度が持続するおそれがあるので、低用量(例えば2.5mg)から投与を開始するなど慎重に投与すること。異常が認められた場合は減量又は休薬するなど適切な処置を行うこと(「薬物動態」の項参照)。

腎機能低下患者における体内動態(外国人データ)

腎機能正常者6例、クレアチニンクリアランスが45〜90mL/min(軽度)、10〜45mL/min(中等度)の腎機能低下者12例ならびに血液透析を必要とする重度の腎機能低下者5例に、ザイザル錠5mgを単回経口投与したとき、腎機能正常者に比べ、腎機能低下者では、血漿中レボセチリジンのAUC0‐∞は約1.8〜5.7倍増加し、t1/2は約1.4〜3.9倍に延長した。

 

血漿中濃度の推移

承認時評価資料:第I相臨床試験(海外、A230試験)
承認時評価資料:第I相臨床試験(海外、A234試験)

 

薬物動態パラメータ

承認時評価資料:第I相臨床試験(海外、A230試験)
承認時評価資料:第I相臨床試験(海外、A234試験)

腎機能正常者および軽〜中等度腎機能低下者を対象とした試験
対象

成人男女18例(18~75歳:男性6例、女性12例)
腎機能正常者6例(CLcr≧90mL/min/1.73m
2)、軽度腎機能低下者6例(45≦CLcr<90mL/min/1.73m2)、中等度腎機能低下者6例(10≦CLcr<45mL/min/1.73m2

方法
腎機能正常者および安定した慢性腎機能低下患者を対象として、ザイザル錠5mgを単回経口投与したときの薬物動態、ならびに薬物動態パラメータと腎機能障害の程度との関係を検討した。

透析患者を対象とした試験
対象
1ヵ月以上にわたり週3回血液透析を施行している無尿症を有する男女末期腎機能障害(ESRD)患者5例(18~80歳:男性3例、女性2例)

方法
ザイザル錠5mg投与直前および投与後44~48時間の間に4時間の透析を施行し、薬物動態およびクリアランスの傾向を検討した。

【禁忌】(次の患者には投与しないこと)(抜粋)
(2) 重度の腎障害(クレアチニンクリアランス10mL/min未満)のある患者[高い血中濃度が持続するおそれがある。]

用法・用量(抜粋)
〔成人〕
通常、成人にはレボセチリジン塩酸塩として1回5mgを1日1回、就寝前に経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、最高投与量は1日10mgとする。

用法・用量に関連する使用上の注意
腎障害患者では、血中濃度半減期の延長が認められ、血中濃度が増大するため、クレアチニンクリアランスに応じて、下表のとおり投与量の調節が必要である(「薬物動態」の項参照)。
なお、クレアチニンクリアランスが10mL/min未満の患者への投与は禁忌である。

 

成人患者の腎機能に対応する用法・用量の目安(外国人データ)

腎障害を有する小児患者では、各患者の腎クリアランスと体重を考慮して、個別に用量を調整すること。

使用上の注意(抜粋)
1.慎重投与(次の患者には慎重に投与すること)
(1) 腎障害のある患者[高い血中濃度が持続するおそれがある。(「用法・用量に関連する使用上の注意」及び「薬物動態」の項参照)]
(2)肝障害のある患者[高い血中濃度が持続するおそれがある。]
(3)高齢者[高い血中濃度が持続するおそれがある。(「高齢者への投与」及び「薬物動態」の項参照)]

5 .高齢者への投与
本剤は、主として腎臓から排泄されるが、高齢者では腎機能が低下していることが多く、高い血中濃度が持続するおそれがあるので、低用量(例えば2.5mg)から投与を開始するなど慎重に投与すること。異常が認められた場合は減量又は休薬するなど適切な処置を行うこと(「薬物動態」の項参照)

肝障害患者における体内動態(外国人データ)

肝機能低下者におけるザイザル錠、ザイザルシロップの薬物動態の検討は行われていない。
なお、原発性胆汁性肝硬変患者にセチリジン塩酸塩10mgを単回経口投与した場合、肝機能正常成人に比べ、血清中濃度消失半減期の延長、C
maxの上昇、AUCの増大が認められた。

 

肝障害患者におけるセチリジン塩酸塩の薬物動態パラメータ

Matzke GR., et al:Ann Allergy 59(6 Pt 2), 25-30(1987)
Simons FER., et al.:J Clin Pharmacol 33(10), 949-954(1993)

用法・用量(抜粋)
〔成人〕
通常、成人にはレボセチリジン塩酸塩として1回5mgを1日1回、就寝前に経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、最高投与量は1日10mgとする。

使用上の注意(抜粋)
1.慎重投与(次の患者には慎重に投与すること)
(2)肝障害のある患者[高い血中濃度が持続するおそれがある。]

分布

分布容積
日本人健康成人男性20例にザイザル錠5mgを空腹時に単回経口投与したとき、みかけの分布容積は25.14Lであり、限局的な分布を示すことが示唆された。

承認時評価資料:第I相臨床試験(国内、111580試験)

血漿蛋白結合率(in vitro
14C]-レボセチリジン(0.2~5μg/mL)のin vitroでのヒト血漿蛋白結合率は約92%であった。セチリジンを添加したときのレボセチリジン、デキストロセチリジンの血漿蛋白結合率は92.6%および85.9%であり、レボセチリジンの方が高かった。
ラセミ体であるセチリジンのS -エナンチオマー

 

ヒトにおけるレボセチリジンおよびセチリジンの血漿蛋白結合率(%)

承認時評価資料:薬物動態試験

代謝・排泄(外国人データ)

代謝

ヒトにおいてレボセチリジンはほとんど代謝されず、その大部分は未変化体として尿中に排泄される。14C標識レボセチリジン塩酸塩溶液5mgを単回経口投与後48時間までに少なくとも13種類のマイナーな尿中代謝物が同定され、尿中より回収された代謝物の総計は投与量の3.5%であった。
レボセチリジンは代謝過程において、酸化(水酸化、O-脱アルキル化、N -酸化、N -脱アルキル化)、グルクロン酸抱合、タウリン抱合およびメルカプツール酸生成を伴うグルタチオン抱合を受けるものと考えられる。

 

ザイザルの推定代謝経路

承認時評価資料:第I相臨床試験(海外、A233試験)

代謝に関する酵素(in vitro
In vitro 試験において、ヒトでのレボセチリジンのN-およびO-脱アルキル体の生成にはCYP3A4が、その他の代謝には複数のCYP分子種(未同定)が関与すると考えられた。

承認時評価資料:代謝酵素の同定に関する試験

排泄
健康成人男女20例にザイザル錠5mgを空腹時単回経口投与したときの投与後48時間までのレボセチリジンの累積尿中排泄率は約73%であった。
健康成人男性4例に
14C標識レボセチリジン塩酸塩溶液5mgを空腹時単回経口投与したときの投与後168時間までの尿および糞中の放射能回収率は、それぞれ85.4%および12.9%であった。また、ザイザル錠5mg投与後48時間までに、投与量の約77.3%が未変化体として尿中に回収された。

 

承認時評価資料:第I相臨床試験(海外、A238試験)
承認時評価資料:第I相臨床試験(海外、A233試験)
Benedetti MS., et al.:Eur J Clin Pharmacol 57(8), 571-582(2001)

製品名はすべて、グラクソ・スミスクライン、そのライセンサー、提携パートナーの登録商標です。
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