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薬効薬理

臨床薬理

抗原曝露室におけるアレルギー性鼻炎症状に対する作用

ザイザルは、花粉曝露により誘発された鼻炎症状を投与後1時間から有意に改善しました(p<0.05、ANCOVA)。

季節性アレルギー性鼻炎患者を対象とした試験(海外データ)

MSCスコアの推移
ベースラインのMSC(major symptom complex、主要症状複合)スコアはザイザル錠5mg群14.86±5.50およびプラセボ群15.84±5.58であった(平均値±SD)。第1期のMSCスコアの変化量はザイザル錠5mg群−6.51±0.406で、プラセボ群−2.83±0.501に比較して有意に改善した(平均値±SE)(p<0.001、ANCOVA)。同様に第2期および第3期でも、ザイザル錠5mg群ではプラセボ群と比較して有意にMSCスコアが改善した(いずれもp<0.001、ANCOVA)。30分ごとの解析では投与1時間後よりプラセボ群との有意差がみられた(p<0.05、ANCOVA)。

 

花粉曝露室試験におけるMSCスコアの推移

Day JH., et al.:Int J Clin Pract 58(2), 109-118(2004)より改変

目的
季節性アレルギー性鼻炎患者を対象に、ザイザル錠5mg1日1回経口投与時の花粉曝露によるアレルギー性鼻炎症状に対する改善効果についてプラセボと比較する。

対象
ブタクサ感受性の季節性アレルギー性鼻炎患者233例(16歳以上:ザイザル錠5mg群141例、プラセボ群92例)。季節性アレルギー性鼻炎(ブタクサ)と診断され、薬物療法を必要とする季節性アレルギー性鼻炎が2年以上持続し、皮膚試験によりブタクサ季節性アレルギーであることが確認された患者。

方法
花粉曝露室内でブタクサ花粉に曝露させ
※1、ザイザル錠5mgまたはプラセボを経口投与し、投与2時間前から初回投与28.5時間後(=2回目投与4.5時間後)までをベースライン、第1~3期に分けて評価期間を設定し※2、有効性(MSCスコアのベースラインからの変化)と安全性を検討した(第IIIB相単施設ランダム化二重盲検試験)。

※1 曝露時間
1日目:投与2時間前から投与5時間後まで、計7時間
2日目:投与1.5時間前から投与4.5時間後まで、計6時間

※2 評価期間の設定
ベースライン:1日目曝露開始から投与直前までの30分ごと4回測定の平均値
第1期:1日目投与後の30分ごと10回測定の平均値
第2期:1日目投与22.5時間後から2日目投与直前までの30分ごと3回測定の平均値
第3期:2日目投与後の30分ごと9回測定の平均値

評価基準
MSCスコアは6症状(鼻汁、鼻すすり、鼻内そう痒、涙目は0~5、くしゃみ発作および鼻かみ回数は0~8で評価)の合計として判定。評価は患者自身が行い、記録した。

用法・用量(抜粋)

〔成人〕
通常、成人にはレボセチリジン塩酸塩として1回5mgを1日1回、就寝前に経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、最高投与量は1日10mgとする。

抗ヒスタミン作用

ヒスタミン誘発性皮膚反応試験(海外データ)

膨疹抑制率の推移
ザイザル錠2.5mg群とジルテック錠5mg群はいずれも投与1時間後に顕著な膨疹抑制作用(抑制率:ザイザル錠2.5mg群30.2%、ジルテック錠5mg群22.5%)を示した。投与6時間後には、最大抑制率(ザイザル錠2.5mg群83.8%、ジルテック錠5mg群79.5%)を示し、効果は投与32時間後まで持続した。
ザイザル錠2.5mg群およびジルテック錠5mg群は発赤に対しても同様に投与1時間後に顕著な抑制作用(ザイザル錠2.5mg群10.2%、ジルテック錠5mg群13.4%)を示した。投与6時間後には、最大抑制率(ザイザル錠2.5mg群83.6%、ジルテック錠5mg群88.5%)を示し、効果は投与32時間後まで持続した。一方、デキストロセチリジン2.5mg群はヒスタミン誘発性皮膚膨疹および発赤抑制作用を示さなかった。

 

ヒスタミン誘発による膨疹抑制率の推移

Devalia JL., et al.:Allergy 56(1), 50-57(2001)より改変

目的
健康成人男性を対象に、ザイザル錠2.5mg、ジルテック錠5mgまたはデキストロセチリジン
2.5mgを単回経口投与した際のヒスタミン誘発膨疹および発赤反応抑制作用を検討する。

対象
健康成人男性18例(18~41歳)

方法
ザイザル錠2.5mg、ジルテック錠5mgまたはデキストロセチリジン2.5mgを単回経口投与した。試験薬の投与前、投与後1、2、3、4、5、6、8、10、12、24および32時間に皮膚膨疹・発赤を100mg/mLヒスタミン溶液を用いて誘発し、各15分後に膨疹・発赤面積を測定した(ランダム化二重盲検3期クロスオーバー試験、ウォッシュアウト期間:7日間)。

※ラセミ体であるセチリジンのS -エナンチオマー

用法・用量(抜粋)

〔成人〕
通常、成人にはレボセチリジン塩酸塩として1回5mgを1日1回、就寝前に経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、最高投与量は1日10mgとする。

ジルテックの用法・用量(抜粋)
〔成人〕
通常、成人にはセチリジン塩酸塩として1回10mgを1日1回、就寝前に経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減するが、最高投与量は1日20mgとする。

 

膨疹面積の推移

投与後0.5~12時間の膨疹面積および発赤面積(図省略)はザイザル錠5mg群で最小であった。ザイザル錠5mg群の膨疹と発赤の最大抑制率はそれぞれ、100%、98%であった。
投与後4~12時間のザイザル錠5mg群での抑制率の中央値は膨疹に関しては100%と一定であった。

 

ヒスタミン誘発による膨疹面積の推移

Grant JA., et al.:Ann Allergy Asthma Immunol 88(2), 190-197(2002)より改変

目的
健康成人男性を対象に、ザイザル錠5mg、エバスチン10mg、ロラタジン10mgおよびプラセボを単回経口投与した際のヒスタミン誘発膨疹および発赤反応抑制作用を検討する。

対象
健康成人男性18例(18〜54歳)

方法
ザイザル錠5mg、エバスチン10mg、ロラタジン10mgまたはプラセボを単回経口投与した。試験薬の投与前、投与後0.5、1、2、4、6、8、10、12および24時間に皮膚膨疹・発赤を100mg/mLヒスタミン溶液を用いて誘発し、各10分後に膨疹・発赤面積を測定した(ランダム化二重盲検クロスオーバー試験、ウォッシュアウト期間:7〜14日間)。

用法・用量(抜粋)

〔成人〕
通常、成人にはレボセチリジン塩酸塩として1回5mgを1日1回、就寝前に経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、最高投与量は1日10mgとする。

非臨床試験

ヒスタミンH1受容体拮抗作用

受容体親和性および選択性検討試験(in vitro

ヒトヒスタミンH1受容体に対する親和性と結合特性

ヒトヒスタミンH1受容体に対する親和性と結合特性をレボセチリジン、セチリジンおよびデキストロセチリジンで比較検討した。
ヒトヒスタミンH
1受容体からのレボセチリジンの解離半減期は142分で、これらはデキストロセチリジン(6分)と比べて緩徐であった。
※ラセミ体であるセチリジンのS -エナンチオマー

 

ヒトヒスタミンH1受容体に対する3H-メピラミン結合阻害活性(in vitro

Gillard M., et al.:Mol Pharmacol 61(2), 391-399(2002)

ヒトヒスタミンH1受容体に対する結合および解離速度パラメータ

Gillard M., et al.:Mol Pharmacol 61(2), 391-399(2002)より作表

方法
ヒトヒスタミンH
1受容体を発現させたCHO(チャイニーズハムスター卵巣)細胞株より調製した細胞膜標品に、3H-メピラミンと各薬剤を添加して37℃、180分間反応させた。反応液をガラス繊維フィルター上でろ過し、フィルター上に残存したメピラミンの放射能をLSCで測定した。反応速度試験では、細胞膜標品と3H-メピラミンと各薬剤を60分間反応させた後、セチリジン10μMを添加し、受容体からの解離を促進させ、メピラミンの放射能を同様にLSCで測定し、解離速度パラメータを求めた。

ヒスタミンH1受容体拮抗作用
 

ヒスタミン誘発アレルギーモデルに対する作用

ヒスタミン誘発鼻アレルギー反応に対する作用(マウス)
レボセチリジンは、くしゃみ反応および鼻掻き行動の回数を用量依存性に抑制した。
くしゃみ反応抑制のED50値は、レボセチリジン群で0.63mg/kg、セチリジン群で3.36mg/kg、フェキソフェナジン群で56.14mg/kg、オロパタジン群で0.64mg/kg、ジフェンヒドラミン群で4.03mg/kgであった。また、鼻掻き行動抑制のED50値は、レボセチリジン群で0.73mg/kg、セチリジン群で3.29mg/kg、フェキソフェナジン群で67.07mg/kg、オロパタジン群で0.79mg/kg、ジフェンヒドラミン群で14.99mg/kgであった。

 

ヒスタミン誘発くしゃみ反応に対する各種抗ヒスタミン薬の作用(マウス)

亀井千晃ほか:薬理と治療 38(5), 409-417(2010)

ヒスタミン誘発鼻アレルギー反応(マウス)から算出したED50値(mg/kg)

亀井千晃ほか:薬理と治療 38(5), 409-417(2010)より改変

方法
ヒスタミンをマウスの両側鼻腔内に5μmol/2μLずつ点鼻投与することにより直後から誘発されるくしゃみ反応および鼻掻き行動の回数を30分間測定した。ヒスタミン点鼻の60分前にレボセチリジン(0.01、0.1、1および10mg/kg)、セチリジン(0.1、1および10mg/kg)、フェキソフェナジン(1、10および100mg/kg)、オロパタジン(0.01、0.1、1および10mg/kg)およびジフェンヒドラミン(0.1、1および10mg/kg)を、それぞれ経口投与した。

ヒスタミン誘発引っ掻き行動に対する作用(マウス)
ヒスタミン皮内投与によって誘発された引っ掻き行動に対して、レボセチリジンは用量依存性の抑制作用を示し、0.1mg/kg以上で有意差が認められた(p<0.05、Dunnettの多重比較検定)。
引っ掻き行動抑制のED
50値は、レボセチリジン群で1.09mg/kg、セチリジン群で4.56mg/kg、フェキソフェナジン群で>100mg/kg、オロパタジン群で1.32mg/kg、ジフェンヒドラミン群で12.48mg/kgであった。

 

ヒスタミン誘発引っ掻き行動に対する各種抗ヒスタミン薬の作用(マウス)

亀井千晃ほか:薬理と治療 38(5), 409-417(2010)

ヒスタミン誘発引っ掻き行動(マウス)から算出したED50

亀井千晃ほか:薬理と治療 38(5), 409-417(2010)より改変

方法
マウスの後肢に直径1mm、長さ3mmの測定用マグネットを埋め込む手術を行い、この手術から最低1週間経過後に実験を開始した。マウスの背部にヒスタミン(100nmol/20μL)を皮内投与した直後に60分間、自動そう痒行動測定装置により引っ掻き行動を測定した。ヒスタミン投与の60分前にレボセチリジン(0.01、0.1、1および10mg/kg)、セチリジン(0.1、1および10mg/kg)、フェキソフェナジン(1、10および100mg/kg)、オロパタジン(0.01、0.1、1および10mg/kg)およびジフェンヒドラミン(0.1、1および10mg/kg)を、それぞれ経口投与した。

ヒスタミン誘発血管透過性亢進反応に対する作用(マウス、ラット)
マウスの血管透過性亢進反応に対し、レボセチリジンは用量依存性の抑制作用を示し、0.01mg/kg以上で有意差が認められた(p<0.01、Dunnettの多重比較検定)。血管透過性亢進反応抑制のED
50値は、レボセチリジン群で0.01mg/kg、セチリジン群で0.08mg/kg、フェキソフェナジン群で0.92mg/kg、オロパタジン群で0.05mg/kg、ジフェンヒドラミン群で2.03mg/kgであった。
ラットの血管透過性亢進反応抑制のED
50値は、レボセチリジン群で0.07mg/kg、セチリジン群で0.35mg/kg、フェキソフェナジン群で7.55mg/kg、オロパタジン群で0.08mg/kg、ジフェンヒドラミン群で0.70mg/kgであった。

 

ヒスタミン誘発血管透過性亢進反応に対する各種抗ヒスタミン薬の作用(マウス)

亀井千晃ほか:薬理と治療 38(5), 409-417(2010)

ヒスタミン誘発血管透過性亢進反応(マウス、ラット)から算出したED50

亀井千晃ほか:薬理と治療 38(5), 409-417(2010)より改変

方法
マウスの尾静脈より1%エバンスブルー生理食塩溶液を5mL/kgの用量で投与した。エバンスブルー投与5分後に、ヒスタミン(100nmol/20μL)をマウスの背部に皮内注射し、血管透過性亢進反応を惹起した。ヒスタミン投与30分後に、色素斑の面積を算出した。ヒスタミン投与の60分前にレボセチリジン(0.001、0.01、0.1、1および10mg/kg)、セチリジン(0.01、0.1、1および10mg/kg)、フェキソフェナジン(1、10および100mg/kg)、オロパタジン(0.001、0.01、0.1、1および10mg/kg)およびジフェンヒドラミン(0.1、1および10mg/kg)を、それぞれ経口投与した。ラットの試験も同様に行った。

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