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よくあるご質問(製品関連)

 

  • A1. ザガーロは、テストステロンをより活性の高いジヒドロテストステロン(DHT:男性型脱毛症[AGA]に関連する主なアンドロゲン)へ変換する、1型及び2型の5α還元酵素を阻害します。1型・2型両方の5α還元酵素を阻害することで、血清中及び頭皮中のDHT濃度が効果的に低下します。その結果、毛包のミニチュア化が抑制され、またヘアサイクルの成長期が維持されることから、太く長い毛(硬毛)の本数の増加が期待できます。

    男性型脱毛症のヘアサイクル[1]

    AGAでは、DHTなどの関与によりヘアサイクルの成長期が短縮し、硬毛が軟毛化することで薄毛が徐々に進行します。

    [1]板見智:医学のあゆみ 222,895-896,2007より改変

    ザガーロによるヘアサイクルへの影響[1],[2],[3]

    ザガーロは、テストステロンをDHTへ変換する1型および2型の5α還元酵素をともに阻害し、DHT濃度を低下させることでヘアサイクルの正常化を促し、毛髪数を増加させます。

    [1]板見智:医学のあゆみ 222,895-896,2007より改変
    [2]板見智・宮地良樹編集:南山堂,毛の悩みに応える皮膚科診療 毛髪最前線,1-3,2006
    [3]承認時評価資料:非臨床試験の薬理試験

    【解説】

    男性ホルモンは筋肉や骨を発達させ、髭や体毛を濃くする働きがありますが、男性ホルモン感受性毛包が局在する頭頂部や前頭部においては、毛髪が軟毛化されます。これは頭皮毛包のミニチュア化が進行し、ヘアサイクルの成長期が短縮したことによるものであり、テストステロンの活性体であるDHTなどが大きく関与しています[1],[2]
    ザガーロなどの5α還元酵素阻害薬は、テストステロンを活性化させる5α還元酵素を阻害し、DHTの生成を抑制します。この働きによってヘアサイクルの成長期を維持し、発毛を促進して毛髪を太く成長させる作用が示されていることから[2]、AGA治療薬として有用であると考えられています。

    [1]乾重樹:細胞工学 32:1050-1054 (2013)
    [2]山田久陽ほか:日薬理誌 133: 73-77 (2009)

     

  • A2. ザガーロ投与により低下していた前立腺特異抗原(PSA)値は、ザガーロ投与中止後6ヵ月以内に投与開始前の値に戻ります。

    【解説】

    男性型脱毛症(AGA)患者を対象としたデュタステリド投与中止後のPSAの推移を示したデータはありません(2015年8月現在)。
    しかし、健康成人男性を対象にデュタステリドが精液に及ぼす影響を検討した海外第Ⅰ相試験(ARIA1009試験)では、デュタステリド0.5mg投与48週~52週でベースライン値の-25.0%であったPSA値(中央値)は、投与中止後の追跡8週の時点で-16.7%、追跡24週では0.0%となったと報告されています
    [1]

    [1]アボルブ承認時評価資料

     

  • A3. 男性型脱毛症(AGA)の病因には、テストステロンの活性体であるジヒドロテストステロン(DHT)と遺伝などが関与しています。DHTは、テストステロンが5α還元酵素によって変換されて生成されるアンドロゲンです。

    遺伝的な5α還元酵素2型欠損症にはAGAがみられないこと、また5α還元酵素2型阻害薬であるフィナステリドの臨床効果から、5α還元酵素2型とAGAの関与は明確に示されています[1],[2]
    また、AGA男性の脱毛部位の頭皮の毛包には5α還元酵素2型のみでなく1型も発現しており、5α還元酵素1型とAGAの関与が示唆されています[3]

    [1]Kaufman KD: Mol Cell Endocrinol 198: 89-95 (2002)
    [2]Hoffmann R: Dermatology 206: 85-95 (2003)
    [3]Sawaya ME, et al.: J Invest Dermatol 109: 296-300(1997)

     

  • A4. 男性型脱毛症(AGA)を対象にしたフィナステリドを対照とする第II/III相国際共同試験(第III相試験:非劣性試験)[1]において、副次評価項目として設定された外部専門家委員会による写真評価スコアのベースラインからの変化をみると、24週時における頭頂部及び前頭部のスコアはザガーロ0.1mg、0.5mgのいずれの群でも、プラセボ群に比べて有意な改善が認められました(p<0.001、治療およびクラスターで調整した線形モデルによる検定)。

    ※3名の皮膚科専門医から構成される委員会が治験実施医療機関で撮影された頭頂部及び前頭部の全体写真を用いて、ベースラインから発毛の変化を7段階[著明減少~不変~著明増加]で評価した。

    頭頂部および前頭部における写真評価のベースラインからの変化量(24週時)(副次的評価項目)[1],[2]

    デュタステリド0.02mg群は承認外の用量のため削除した。

    フィナステリドを対照とした第II/III相国際共同試験(第III相試験:非劣性試験)

    試験概要

    【目的】
    男性の男性型脱毛症患者を対象に、ザガーロ0.02mg、0.1mg、0.5mgの用量反応性を検討するとともに、ザガーロのプラセボに対する優越性、およびザガーロのフィナステリドに対する非劣性を検証することを目的とした。

    【試験デザイン】
    多施設国際共同・無作為化・二重盲検・ダブルダミー・実薬/プラセボ対照・並行群間比較試験

    【対象・方法】
    20~50歳の男性型脱毛症患者917例に対し、ザガーロ0.02mg、0.1mg、0.5mg、フィナステリド1mgまたはプラセボを1日1回24週間投与した。

    【評価項目】
    ◎主要評価項目:発毛(投与24週時における頭頂部の毛髪数のベースラインからの変化量)
    ◎副次評価項目:発毛(投与12週時における頭頂部の毛髪数のベースラインからの変化量)、専門家委員会による写真評価(スクリーニング時および投与24週時に撮影した前頭部および頭頂部の全体写真から、皮膚科専門医3名で構成された専門家委員会が「発毛の変化」を7段階〔著明減少(-3点)~著明増加(+3点)〕で部位ごとに評価した)など

    【解析計画】
    まず、ザガーロ各用量のプラセボに対する「優越性」を検証した(有意水準:両側0.0167)。プラセボに対する優越性が検証された場合は、ザガーロのフィナステリドに対する「非劣性」を検証した(投与24週時におけるザガーロ群とフィナステリド群の毛髪数の差の片側99.165%信頼区間の下限値が、非劣性限界値-35より大きい場合に非劣性が検証されるとした)。フィナステリドに対する非劣性が検証された場合は、ザガーロのフィナステリドに対する「優越性」も検証した(有意水準:両側0.0167)。

    【安全性】
    副作用の発現率は、ザガーロ0.5mg群16%(30/184例)、0.1mg群21%(39/188例)、フィナステリド1mg群20%(35/179例)、プラセボ群15%(27/181例)であった。主な副作用(いずれかの群で発現率5%以上)は、勃起不全(ザガーロ0.5mg群5%、0.1mg群3%、フィナステリド1mg群6%、プラセボ群3%)とリビドー減退(各々2%、5%、4%、1%)であった。

    [1]承認時評価資料:第II/III相国際共同試験(第III相:非劣性試験)(海外、ARI114263試験) 
    [2]Gubelin HW, et al.: J Am Acad Dermatol, 70(3), 489-498 (2014)

    [本試験に関わる費用(本論文の投稿費を含む)はグラクソ・スミスクライン(株)の支援を受けた。著者には、過去に研究者、演者、アドバイザリーボードメンバー、外部メディカルアドバイザーとしてグラクソ・スミスクライン(株)を支援した者が含まれる。本論文の著者のうち3名は、グラクソ・スミスクライン(株)の社員である。]

     

  • A5. 男性型脱毛症(AGA)を対象とした日本人症例を含むフィナステリドを対照とする第II/III相国際共同試験(第III相試験:非劣性試験[1]において、主要評価項目とした24週時の毛髪数のベースラインからの変化量をみると、ザガーロ群ではベースラインからの用量依存的な増加が認められました。この結果は、日本人集団においても、同様に示されました。
    また、フィナステリドを対照とする第II相海外臨床試験(ARIA2004試験)
    [2]においても、主要評価項目とした12週時及び24週時の毛髪数は、ザガーロ群ではベースラインからの用量依存的な増加が認められました。

    【解説】

    フィナステリドを対照とした第II/III相国際共同試験(第III相試験:非劣性試験)(ARI114263試験)において、主要評価項目とした24週時の毛髪数のベースラインからの変化量は、プラセボ群ではベースラインから減少したのに対し、ザガーロ群ではベースラインからの用量依存的な増加が認められました[1]
    なお、日本人集団においても、毛髪数のベースラインからの変化量(調整済み平均値)は、ザガーロ0.1mg群で39.4本、0.5mg群で68.5本、プラセボ群で-17.3本であり、ザガーロの用量反応性が全被験者集団と同様に示されました
    [2]

    ※頭頂部の直径2.54cm円内における直径30μm以上の非軟毛の数

    毛髪数のベースライン§からの変化量(24週時)(副次的評価項目)

    デュタステリド0.02mg群は承認外の用量のため削除した。

    フィナステリドを対照とした第II/III相国際共同試験(第III相試験:非劣性試験)

    試験概要

    【目的】
    男性の男性型脱毛症患者を対象に、ザガーロ0.02mg、0.1mg、0.5mgの用量反応性を検討するとともに、ザガーロのプラセボに対する優越性、およびザガーロのフィナステリドに対する非劣性を検証することを目的とした。

    【試験デザイン】
    多施設国際共同・無作為化・二重盲検・ダブルダミー・実薬/プラセボ対照・並行群間比較試験

    【対象・方法】
    20~50歳の男性型脱毛症患者917例に対し、ザガーロ0.02mg、0.1mg、0.5mg、フィナステリド1mgまたはプラセボを1日1回24週間投与した。

    【評価項目】
    ◎主要評価項目:発毛(投与24週時における頭頂部の毛髪数のベースラインからの変化量)
    ◎副次評価項目:発毛(投与12週時における頭頂部の毛髪数のベースラインからの変化量)、専門家委員会による写真評価(スクリーニング時および投与24週時に撮影した前頭部および頭頂部の全体写真から、皮膚科専門医3名で構成された専門家委員会が「発毛の変化」を7段階〔著明減少(-3点)~著明増加(+3点)〕で部位ごとに評価した)など

    【解析計画】
    まず、ザガーロ各用量のプラセボに対する「優越性」を検証した(有意水準:両側0.0167)。プラセボに対する優越性が検証された場合は、ザガーロのフィナステリドに対する「非劣性」を検証した(投与24週時におけるザガーロ群とフィナステリド群の毛髪数の差の片側99.165%信頼区間の下限値が、非劣性限界値-35より大きい場合に非劣性が検証されるとした)。フィナステリドに対する非劣性が検証された場合は、ザガーロのフィナステリドに対する「優越性」も検証した(有意水準:両側0.0167)。

    【安全性】
    副作用の発現率は、ザガーロ0.5mg群16%(30/184例)、0.1mg群21%(39/188例)、フィナステリド1mg群20%(35/179例)、プラセボ群15%(27/181例)であった。主な副作用(いずれかの群で発現率5%以上)は、勃起不全(ザガーロ0.5mg群5%、0.1mg群3%、フィナステリド1mg群6%、プラセボ群3%)とリビドー減退(各々2%、5%、4%、1%)であった。

    [1]承認時評価資料:第II/III相国際共同試験(第III相:非劣性試験)(海外、ARI114263試験) 
    [2]Gubelin HW, et al.: J Am Acad Dermatol, 70(3), 489-498 (2014)

    [本試験に関わる費用(本論文の投稿費を含む)はグラクソ・スミスクライン(株)の支援を受けた。著者には、過去に研究者、演者、アドバイザリーボードメンバー、外部メディカルアドバイザーとしてグラクソ・スミスクライン(株)を支援した者が含まれる。本論文の著者のうち3名は、グラクソ・スミスクライン(株)の社員である。]

     

  • A6. 女性への投与はできません。

    ラット及びウサギにデュタステリドを経口投与した結果、雄胎児の外生殖器の雌性化がみられ、本剤の曝露により血清中ジヒドロテストステロンが低下し、男子胎児の外生殖器の発達を阻害する可能性が示唆されています[1]

    また本剤は経皮吸収されるため、女性や小児はカプセルから漏れた薬剤に触れないよう注意が必要です[1]。漏れた薬剤に触れた場合には、直ちに石鹸と水で洗い流してください。

    [1]ザガーロ添付文書

     

  • A7. 第II/III相国際共同試験(第III相試験:非劣性試験)[1]において、性機能関連の有害事象の発現率はザガーロ0.1mg群で12.8%(24/188例)、0.5mg群で10.3%(19/184例)であり、群間差はみられませんでした。
    また、日本人集団における性機能関連の有害事象の発現率は、ザガーロ0.1mg群で12.5%(5/40例)、0.5mg群で10.0%(4/40例)であり、全被験者集団と同様に、ザガーロ群の性機能関連の有害事象には用量反応性を示す傾向はみられませんでした
    [2]

    ※リビドー減退、勃起不全及び射精障害

    性機能関連の有害事象の発現率(承認時)

    [1]Gubelin HW, et al.: J Am Acad Dermatol 70: 489-498 (2014)
    [2]承認時評価資料

     

  • A8. 第II相海外臨床試験[1]において、血清中テストステロン濃度は投与量の増加に伴い上昇しましたが、臨床的意義のある変化は認められませんでした。また、血清中テストステロン濃度の変化により発現したと考えられる有害事象は確認されませんでした[2]

    【解説】

    フィナステリドを対照とする第II相海外臨床試験(ARIA2004試験)[1]において、血清中テストステロン濃度はザガーロ0.1mg群、0.5mg群で24週時に最も上昇し、それぞれ17.3%、27.3%の上昇でした[2]

    またザガーロ0.1mg群、0.5mg群における血清中テストステロン濃度のベースラインからの変化量(調整済み平均値)は、6、12及び24週時のいずれの時点でもプラセボ群と比較して有意差(全てp≦0.015)が認められましたが、臨床的意義のある変化は確認されませんでした[2]

    ※以下の線形モデルによるt検定
    log(測定値/ベースライン値)=log(ベースライン値)+治療

    [1]Olsen EA, et al.: J Am Acad Dermatol 55: 1014-1023 (2006)
    [2]承認時評価資料

     

  • A9. フィナステリドを対照とする第II/III相国際共同試験(第III相試験:非劣性試験)(ARI114263試験)[1]は、男性型脱毛症に対するザガーロの発毛効果が示された主要な試験です。

    本試験において、主要評価項目である24週時における毛髪数のベースラインからの変化量(調整済み平均値)は、ザガーロ0.1mg群及び0.5mg群でそれぞれ63.0本、89.6本、フィナステリド1mg群で56.5本、プラセボ群で-4.9本であり、ザガーロ0.1mg及び0.5mg群ではプラセボ群と比較して毛髪数が有意に増加しました(p<0.001、治療、クラスターおよびベースラインの毛髪数で調整した線形モデルによる検定)。

    ※頭頂部の直径2.54cm円内における直径30μm以上の非軟毛の数

    毛髪数のベースライン§からの変化量の推移(主要および副次評価項目)[1],[2]

    デュタステリド0.05mg群、2.5mg群は承認外の用量のため削除した。

    フィナステリドを対照とした第II/III相国際共同試験(第III相試験:非劣性試験)

    試験概要

    【目的】
    男性の男性型脱毛症患者を対象に、ザガーロ0.02mg、0.1mg、0.5mgの用量反応性を検討するとともに、ザガーロのプラセボに対する優越性、およびザガーロのフィナステリドに対する非劣性を検証することを目的とした。

    【試験デザイン】
    多施設国際共同・無作為化・二重盲検・ダブルダミー・実薬/プラセボ対照・並行群間比較試験

    【対象・方法】
    20~50歳の男性型脱毛症患者917例に対し、ザガーロ0.02mg、0.1mg、0.5mg、フィナステリド1mgまたはプラセボを1日1回24週間投与した。

    【評価項目】
    ◎主要評価項目:発毛(投与24週時における頭頂部の毛髪数のベースラインからの変化量)
    ◎副次評価項目:発毛(投与12週時における頭頂部の毛髪数のベースラインからの変化量)、専門家委員会による写真評価(スクリーニング時および投与24週時に撮影した前頭部および頭頂部の全体写真から、皮膚科専門医3名で構成された専門家委員会が「発毛の変化」を7段階〔著明減少(-3点)~著明増加(+3点)〕で部位ごとに評価した)など

    【解析計画】
    まず、ザガーロ各用量のプラセボに対する「優越性」を検証した(有意水準:両側0.0167)。プラセボに対する優越性が検証された場合は、ザガーロのフィナステリドに対する「非劣性」を検証した(投与24週時におけるザガーロ群とフィナステリド群の毛髪数の差の片側99.165%信頼区間の下限値が、非劣性限界値-35より大きい場合に非劣性が検証されるとした)。フィナステリドに対する非劣性が検証された場合は、ザガーロのフィナステリドに対する「優越性」も検証した(有意水準:両側0.0167)。

    【安全性】
    副作用の発現率は、ザガーロ0.5mg群16%(30/184例)、0.1mg群21%(39/188例)、フィナステリド1mg群20%(35/179例)、プラセボ群15%(27/181例)であった。主な副作用(いずれかの群で発現率5%以上)は、勃起不全(ザガーロ0.5mg群5%、0.1mg群3%、フィナステリド1mg群6%、プラセボ群3%)とリビドー減退(各々2%、5%、4%、1%)であった。

    [1]承認時評価資料:第II/III相国際共同試験(第III相:非劣性試験)(海外、ARI114263試験)
    [2]Gubelin HW, et al.: J Am Acad Dermatol, 70(3), 489-498 (2014)

    [本試験に関わる費用(本論文の投稿費を含む)はグラクソ・スミスクライン(株)の支援を受けた。著者には、過去に研究者、演者、アドバイザリーボードメンバー、外部メディカルアドバイザーとしてグラクソ・スミスクライン(株)を支援した者が含まれる。本論文の著者のうち3名は、グラクソ・スミスクライン(株)の社員である。]

     

製品名はすべて、グラクソ・スミスクライン、そのライセンサー、提携パートナーの登録商標です。
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