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Triumeq

Triumeq é um medicamento indicado para o tratamento da infecção causada pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) em adultos e em adolescentes acima dos 12 anos de idade e pesando mais de 40 kg.1

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  • Triumeq é apresentado em embalagem com 30 comprimidos, sendo cada um deles composto por 50 mg de dolutegravir, 600 mg de abacavir e 300 mg de lamivudina.

    Recomendado para indivíduos virgens de tratamento antirretroviral ou que estejam vivendo com o HIV sem resistência documentada ou clinicamente suspeita a quaisquer dos três agentes antirretrovirais de Triumeq.1

  • A dose recomendada de Triumeq em adultos e adolescentes pesando pelo menos 40 kg é de um comprimido, uma vez ao dia.1 Para mais informações, acesse a bula do produto.

  • Triumeq já está aprovado no Brasil e encontra-se disponível para compra no mercado privado. 

    Ponto de venda:

    SAR - Medicamentos Especiais e Dermocosméticos

    Contato: 0800 778 1888 /  www.sar.com.br

  • Triumeq é indicado para o tratamento da infecção causada pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) em adultos e em adolescentes acima dos 12 anos de idade e pesando mais de 40 kg, os quais são virgens de tratamento antirretroviral ou que estejam vivendo com o HIV sem resistência documentada ou clinicamente suspeita a quaisquer dos três agentes antirretrovirais do Triumeq.1

     

    Referência:

    1. Referência : Triumeq (dolutegravir sódico + sulfato de abacavir + lamivudina).

    Bula do produto (versão Triumeq_com_rev_GDS06_IPI06_L0947)

  • Eficácia

    Indivíduos virgens de tratamento antirretroviral

    A eficácia de Triumeq® em indivíduos vivendo com HIV, virgens de terapia antirretroviral, se baseia na análise de dados de três estudos; SINGLE (ING114467), SPRING-2 (ING113086) e FLAMINGO (ING114915).

     

    No SINGLE, 833 indivíduos foram randomizados e receberam pelo menos uma dose de dolutegravir 50 mg uma vez ao dia com dose fixa de abacavir-lamivudina (DTG + ABC/3TC) ou dose fixa de efavirenz-tenofovir-emtricitabina (EFV/TDF/FTC). No período basal, a mediana de idade dos pacientes era de 35 anos, 16% eram do sexo feminino, 32% não eram de raça branca, 7% apresentavam coinfecção pelo vírus da hepatite C e 4% estavam na Classe C do CDC [Centro de Controle de Doenças dos Estados Unidos da América (United States Centers for Disease Control)] e essas características eram semelhantes entre os grupos de tratamento. Os resultados virológicos (incluindo resultados por covariadas principais no período basal) estão descritos abaixo.

     

    O Estudo SINGLE (ING 114467) foi um estudo de Fase III, randomizado, duplo-cego, de segurança e eficácia da terapia com a associação em dose fixa de dolutegravir + ABC/3TC administrada uma vez ao dia, comparada ao comprimido de dose fixa de efavirenz+tenofovir+entricitabina ao longo de 96 semanas em indivíduos adultos vivendo com HIV-1 virgens de tratamento antirretroviral.

     

    O desfecho primário foi a proporção de indivíduos com níveis de RNA do HIV-1 inferiores a 50 cópias/mL na Semana 48. Isso foi calculado com base em um algoritmo de ausência, troca ou descontinuação igual à falha. O estudo cego continuou até a Semana 96. No período basal, a idade mediana dos pacientes foi de 35 anos, 16% eram mulheres, 32% não brancos, 7% tinham infecção concomitante por hepatite C e 4% eram CDC Classe C, essas características foram semelhantes entre os grupos de tratamento. Os resultados virológicos (incluindo resultados pelas principais covariáveis basais) são descritos a seguir. 

    Na análise primária de 48 semanas do estudo SINGLE, a proporção de pacientes com supressão virológica (RNA de HIV-1 <50 cópias/mL) no grupo do dolutegravir + ABC/3TC (88%) foi superior ao grupo do EFV/TDF/FTC (81%), p=0,003; diferença similar de tratamento foi observada em indivíduos definidos por nível de RNA do HIV no período basal (< ou > 100.000 cópias/mL). A mediana de tempo para supressão viral foi de 28 dias no grupo que estava recebendo dolutegravir + ABC/3TC e 84 dias no grupo do EFV/TDF/FTC (p<0,0001). A alteração média ajustada na contagem de células T CD4+ do período basal foi de 267 cél/mm3 no grupo que estava recebendo dolutegravir + ABC/3TC e 208 cél/mm3 para o grupo de EFV/TDF/FTC no estudo SINGLE em 48 semanas [diferença ajustada entre os grupos (com IC de 95%), 58,9 células (33,4 células a 84,4 células), p<0,001]. As análises do tempo para supressão viral e da alteração em relação ao período basal foram pré-especificadas e ajustadas para multiplicidade.

     

    Em 96 semanas, 80% dos participantes do estudo no esquema de DTG + ABC/3TC alcançaram a supressão virológica (<50 cópias/mL) versus 72% de participantes recebendo (EFV/TDF/FTC) [diferença e IC de 95%; 8,0% (+2,3% a +13,8%); a diferença no parâmetro de avaliação final permaneceu estatisticamente significativa, [p=0,006]]. As respostas estatisticamente mais elevadas no grupo DTG+ABC/3TC foram causadas por retiradas devido a eventos adversos, independentemente do estrato de carga viral. Em 144 semanas da fase aberta do estudo, a supressão virológica foi mantida e o braço dolutegravir + ABC/3TC (71%) foi superior ao braço EFV/TDF/FTC (63%) e a diferença do tratamento foi 8,3 (2,0; 14,6).

     

    No estudo SPRING-2, 822 adultos foram randomizados e receberam pelo menos uma dose de dolutegravir 50 mg uma vez ao dia ou de raltegravir 400 mg duas vezes ao dia, ambos administrados com dose fixa combinada de ITRN (Inibidores da Transcriptase Reversa Análogos de Nucleosídeos) (ABC/3TC ou TDF/FTC). Desses indivíduos, 169/411 do grupo que estava recebendo dolutegravir e 164/411 do grupo que estava recebendo raltegravir estavam recebendo ABC/3TC como esquema básico.

     

    No período basal, a mediana de idade dos pacientes era de 36 anos, 14% eram do sexo feminino, 15% não eram da raça branca, 12% estavam coinfectados pelos vírus da hepatite B e/ou C e 2% eram da Classe C do CDC; essas características foram similares entre os grupos de tratamento. A supressão virológica geral (RNA do HIV-1 <50 cópias/mL) observada com o esquema básico no grupo do dolutegravir (88%) foi não inferior à do grupo do raltegravir (85%) em 48 semanas. A diferença ajustada na proporção e o IC de 95% foram de 2,5 (-2,2; 7,1). Em 96 semanas, a supressão virológica no grupo do dolutegravir (81%) ainda foi não inferior à do grupo do raltegravir (76%). A diferença ajustada na proporção e o IC de 95% foram de 4,5 (-1,1; 10,0). As taxas de resposta em 48 semanas (e 96 semanas) foram de 86% (e 74%) para dolutegravir + ABC/3TC e 87% (e 76%) para raltegravir + ABC/3TC, respectivamente.

     

    As diferenças no tratamento foram comparáveis em relação às características no período basal (sexo, raça e idade) em ambos os estudos SINGLE e SPRING-2 de supressão virológica (RNA do HIV-1 < 50 cópias/mL).

     

    Até 96 semanas nos estudos SINGLE e SPRING-2, nenhuma mutação resistente ao INI ou resistência emergente do tratamento com a terapia básica foi isolada nos grupos contendo dolutegravir. No estudo SPRING-2, quatro indivíduos no grupo do raltegravir apresentaram falha com mutações maiores ao ITRN e um indivíduo desenvolveu resistência ao raltegravir; no estudo SINGLE, seis indivíduos no grupo do EFV/TDF/FTC apresentaram falha com mutações associadas à resistência ao ITRNN e um indivíduo desenvolveu mutação maior ao ITRN.

     

    No estudo FLAMINGO, um estudo aberto, controlado ativamente, 485 adultos vivendo com HIV-1 virgens de antirretrovirais foram randomizados e receberam pelo menos uma dose de dolutegravir 50 mg uma vez ao dia ou darunavir/ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg uma vez ao dia, ambos administrados com dose fixa combinada de ITRN (ABC/3TC ou TDF/FTC). Desses indivíduos, 33% em ambos os grupos estavam recebendo o esquema básico de ABC/3TC. No período basal, a mediana de idade dos pacientes era de 34 anos, 15% eram do sexo feminino, 28% não era da raça branca, 10% estavam coinfectados pelos vírus da hepatite B e/ou C e 3% eram da Classe C do CDC; essas características eram similares entre os grupos de tratamento. A supressão virológica geral (RNA do HIV-1 <50 cópias/mL) no grupo do dolutegravir (90%) foi superior à do grupo DRV/r (83%) em 48 semanas. A diferença ajustada em proporção e o IC de 95% foram de 7,1 (+0,9 +13,2) [p=0,025]. Em 96 semanas, a supressão virológica no grupo de dolutegravir (80%) foi superior ao grupo DRV/r (68%). A mediana de tempo para supressão viral foi de 28 dias no grupo de tratamento de DTG e 85 dias no grupo de DRV/r (p<0,001). As taxas de resposta em 48 semanas foram de 90% para dolutegravir + ABC/3TC e 85% para DRV/r/ABC/3TC e em 96 semanas foram 82% para dolutegravir + ABC/3TC e 75% para DRV/r/ABC/3TC. Nenhum indivíduo no estudo apresentou mutações de resistência primária ao tratamento.

     

    A resposta virológica sustentada foi demonstrada no estudo SPRING-1 (ING112276), no qual 88% dos pacientes que estavam recebendo dolutegravir 50 mg (n=51) uma vez ao dia apresentaram RNA do HIV-1 <50 cópias/mL, em comparação com 72% dos pacientes no grupo do efavirenz (n=50) em 96 semanas. Não houve mutações de resistência ao INI nem à terapia de base com dolutegravir 50 mg uma vez ao dia em até 96 semanas.

     


    Indivíduos previamente tratados com antirretrovirais (e virgens no tratamento com inibidor da integrase)

    A eficácia do Triumeq® é também apoiada por dados de um estudo randomizado, internacional, duplo-cego controlado por substância ativa, SAILING (ING111762).

     

    No estudo SAILING, 719 adultos vivendo com HIV-1, que já haviam sido previamente tratados com TARV, foram randomizados e receberam dolutegravir 50 mg uma vez ao dia ou raltegravir 400 mg duas vezes ao dia com terapia de base otimizada (TBO) selecionado pelo investigador, consistindo em 2 agentes (incluindo pelo menos um agente totalmente ativo). No período basal, a mediana de idade dos pacientes era de 43 anos, 32% eram do sexo feminino, 50% não eram da raça branca, 16% estavam coinfectados pelos vírus da hepatite B e/ou C e 46% eram da Classe C do CDC. Todos os indivíduos apresentavam resistência a pelo menos duas classes de TARV, e 49% dos indivíduos apresentavam resistência a pelo menos três classes de TARV no período basal. A supressão virológica (RNA do HIV-1 <50 cópias/mL) no grupo do dolutegravir (71%) foi estatisticamente superior à do grupo do raltegravir (64%), na Semana 48 (p=0,030). As diferenças entre os tratamentos para supressão virológica (RNA do HIV-1 <50 cópias/mL) eram comparáveis entre as características do período basal de sexo, raça e subtipo do HIV.

     

    Em CAL30001 e ESS30008, ABC/3TC e ABC + 3TC foram efetivamente utilizados em terapia combinada para manter a supressão viral em indivíduos com experiência ao tratamento antirretroviral, com baixas taxas de mutações de resistência viral emergentes ao tratamento.

     

    Crianças

    Em um estudo de Fase I/II (P1093/ING112578), aberto, multicêntrico, de 48 semanas, os parâmetros farmacocinéticos, a segurança, a tolerabilidade e a eficácia do dolutegravir foram avaliados em esquemas combinados em lactentes, crianças e adolescentes vivendo com HIV-1.

     

    Em 24 semanas, 16 dos 23 (69%) adolescentes (de 12 a menos de 18 anos de idade) tratados com dolutegravir uma vez ao dia (35 mg n=4, 50 mg n=19) mais TBO alcançaram carga viral menor que 50 cópias/mL.

     

    Referência:

    Bula do produto (versão Triumeq_com_rev_GDS06_IPI06_L0947)

    Indivíduos previamente tratados com antirretrovirais (e virgens no tratamento com inibidor da integrase)

    A eficácia do Triumeq® é também apoiada por dados de um estudo randomizado, internacional, duplo-cego controlado por substância ativa, SAILING (ING111762).

     

    No estudo SAILING, 719 adultos vivendo com HIV-1, que já haviam sido previamente tratados com TARV, foram randomizados e receberam dolutegravir 50 mg uma vez ao dia ou raltegravir 400 mg duas vezes ao dia com terapia de base otimizada (TBO) selecionado pelo investigador, consistindo em 2 agentes (incluindo pelo menos um agente totalmente ativo). No período basal, a mediana de idade dos pacientes era de 43 anos, 32% eram do sexo feminino, 50% não eram da raça branca, 16% estavam coinfectados pelos vírus da hepatite B e/ou C e 46% eram da Classe C do CDC. Todos os indivíduos apresentavam resistência a pelo menos duas classes de TARV, e 49% dos indivíduos apresentavam resistência a pelo menos três classes de TARV no período basal. A supressão virológica (RNA do HIV-1 <50 cópias/mL) no grupo do dolutegravir (71%) foi estatisticamente superior à do grupo do raltegravir (64%), na Semana 48 (p=0,030). As diferenças entre os tratamentos para supressão virológica (RNA do HIV-1 <50 cópias/mL) eram comparáveis entre as características do período basal de sexo, raça e subtipo do HIV.

     

    Em CAL30001 e ESS30008, ABC/3TC e ABC + 3TC foram efetivamente utilizados em terapia combinada para manter a supressão viral em indivíduos com experiência ao tratamento antirretroviral, com baixas taxas de mutações de resistência viral emergentes ao tratamento.

     

    Segurança

    Advertências e precauções

    Advertências e precauções especiais relevantes ao dolutegravir, abacavir e lamivudina estão incluídas nesta seção. Não existem precauções e advertências adicionais relevantes ao uso de Triumeq®devido a DTG, ABC e 3TC serem comparados a suas entidades individuais. 

    Acidose lática ou hepatomegalia grave com esteatose

    Acidose lática e hepatomegalia grave com esteatose, incluindo casos fatais, foram relatadas com o uso de antirretrovirais análogos de nucleosídeos seja em monoterapia ou combinados, incluindo o abacavir e a lamivudina. A maioria desses casos ocorreu em mulheres.

     

    Características clínicas que podem ser indicativas do desenvolvimento de acidose lática incluem fraqueza generalizada, anorexia e perda de peso súbita e inexplicada, sintomas gastrointestinais e sintomas respiratórios (dispneia e taquipneia).

     

    Deve-se ter cuidado ao administrar Triumeq® especialmente aos pacientes com fatores de risco conhecidos para doença hepática. O tratamento com Triumeq® deve ser suspenso em qualquer paciente que desenvolva achados clínicos ou laboratoriais sugestivos de acidose lática com ou sem hepatite (que pode incluir hepatomegalia e esteatose mesmo na ausência de elevações acentuadas de transaminases).

     

    Lipídeos séricos e glicose sanguínea

    Os níveis de lipídeos séricos e glicose sanguínea podem aumentar durante a terapia antirretroviral. O controle da doença e alterações no estilo de vida são também fatores contribuintes. Deve-se considerar a medição dos níveis de lipídeos séricos e glicose sanguínea. Desordens lipídicas devem ser tratadas conforme clinicamente apropriado.

     

    Síndrome da reconstituição imunológica

    Pode surgir em pacientes vivendo com HIV, com imunodeficiência grave no momento de introdução da terapia antirretroviral (TARV), uma reação inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais, causando sérias condições clínicas, ou agravamento dos sintomas. Tipicamente, tais reações foram observadas dentro das primeiras semanas ou meses do início da TARV. Exemplos relevantes são retinite pelo citomegalovírus, infecções generalizadas e/ou focais por microbactérias e pneumonia por Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Quaisquer sintomas inflamatórios devem ser avaliados sem demora e o tratamento deve ser iniciado quando necessário. Distúrbios autoimunes (como doença de Graves, polimiosite e síndrome de Guillain-Barre) também têm sido relatados ocorrer no contexto da reconstituição imunológica. No entanto, o tempo para início é mais variável, e podem ocorrer muitos meses depois do início do tratamento e algumas vezes sua apresentação pode ser atípica.

     

    Elevações na bioquímica hepática condizentes com a síndrome da reconstituição imunológica foram observadas em alguns pacientes simultaneamente infectados pelo vírus da hepatite B e/ou C no início da terapia com dolutegravir. O monitoramento das bioquímicas hepáticas é recomendado em pacientes coinfectados apresentando hepatite B e/ou C (ver Pacientes coinfectados pelo vírus da hepatite B (HBV), em Advertências e Precauções e em Reações Adversas). 

     

    Pacientes coinfectados pelo vírus da hepatite B (HBV)

    Deve ser aplicado especial empenho em iniciar ou manter uma terapia eficaz para hepatite B quando se inicia uma terapia com Triumeq® em pacientes coinfectados pelo vírus da hepatite B.

     

    Estudos clínicos e o uso no mercado da lamivudina demonstraram que alguns pacientes com doença crônica pelo HBV podem apresentar evidência clínica ou laboratorial de hepatite recorrente quando a lamivudina é descontinuada, cujas consequências podem ser mais graves em pacientes com doença hepática descompensada. Se o Triumeq® for descontinuado em pacientes coinfectados pelo HBV, um monitoramento periódico de testes da função hepática e de marcadores da replicação do HBV deve ser considerado.

     

    Infecções oportunistas

    Pacientes recebendo Triumeq® ou qualquer outra terapia antirretroviral ainda podem desenvolver infecções oportunistas e outras complicações da infecção pelo HIV. Portanto, os pacientes devem permanecer sob rigorosa observação clínica por médicos com experiência no tratamento dessas doenças associadas ao HIV.

     

    Transmissão de infecção

    Os pacientes devem ser alertados de que a terapia antirretroviral, incluindo com Triumeq®, não comprovou prevenir o risco de transmissão do HIV a outras pessoas através do contato sexual ou contaminação pelo sangue. Precauções apropriadas devem continuar a ser tomadas.

     

    Infarto do miocárdio

    Em um estudo prospectivo, observacional, epidemiológico desenhado para investigar a taxa de infarto do miocárdio em pacientes recebendo a terapia antirretroviral combinada, o uso do abacavir nos seis meses anteriores correlacionou-se com aumento do risco de infarto do miocárdio. Em uma análise agrupada de estudos clínicos patrocinados pela GSK não foi observado excesso de risco de infarto do miocárdio com o uso de abacavir. Não existe mecanismo biológico conhecido para explicar o aumento potencial. No total, os dados disponíveis de coortes observacionais e de estudos clínicos controlados são inconclusivos no que se refere à relação entre o tratamento com abacavir e o risco de infarto do miocárdio.

     

    Como precaução, deve ser considerado o risco subjacente de doença cardíaca coronariana ao prescrever terapias antirretrovirais, incluindo abacavir, e a ação tomada para minimizar todos os fatores de risco que possam ser modificados (por exemplo, hipertensão, hiperlipidemia, diabetes mellitus e tabagismo).

     

    Interações medicamentosas

    Deve ser tomado cuidado ao se coadministrar medicamentos (com prescrição e sem prescrição) que possam alterar a exposição do dolutegravir, do abacavir e da lamivudina ou medicamentos que possam ter sua exposição alterada pelo Triumeq® (ver em Contraindicações e Interações Medicamentosas).

     

    Triumeq® não deve ser administrado concomitantemente com outros medicamentos que contenham algum dos seus componentes ativos (dolutegravir, abacavir e/ou lamivudina).

     

    Uma vez que a dose recomendada de dolutegravir é de 50 mg duas vezes ao dia para pacientes que estejam recebendo etravirina (sem reforço de inibidor de protease), efavirenz, nevirapina, rifampicina, tipranavir/ritonavir, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e Erva de São João o uso de Triumeq® não é recomendado para pacientes que estejam recebendo esses medicamentos (ver Interações Medicamentosas).

     

    O dolutegravir não deve ser coadministrado com antiácidos contendo cátions polivalentes. Recomenda-se que dolutegravir seja administrado 2 horas antes ou 6 horas depois desses agentes (ver Interações Medicamentosas).

     

    Recomenda-se que o Triumeq® seja administrado 2 horas antes ou 6 horas depois da ingestão de suplementos de cálcio ou ferro, ou de maneira alternativa, administrados com alimentos (ver Interações Medicamentosas).

     

    O dolutegravir aumenta as concentrações de metformina. Um ajuste na dose de metformina deve ser considerado quando iniciar ou interromper a coadministração de dolutegravir com metformina, para manter o controle glicêmico. (ver Interações Medicamentosas).

     

    Fertilidade

    Não existem dados sobre os efeitos de dolutegravir, abacavir ou lamivudina na fertilidade humana masculina ou feminina. Estudos em animais não indicam efeitos de dolutegravir, abacavir ou lamivudina na fertilidade feminina (ver Toxicologia Reprodutiva, em Advertências e Precauções).

     

    Gravidez

    O uso seguro de Triumeq® na gravidez humana não foi estabelecido. O dolutegravir demonstrou atravessar a placenta em estudos de toxicidade reprodutiva em animais. Lamivudina e abacavir foram associados a achados em estudos de toxicidade reprodutiva em animais (ver Toxicologia Reprodutiva, em Advertências e Precauções). Portanto, a administração de Triumeq® durante a gravidez deve ser considerada somente se o benefício à mãe se sobrepuser ao possível risco ao feto.

     

    Existem relatos de elevações leves, transitórias em níveis de lactato sérico, que podem ocorrer devido à disfunção mitocondrial em neonatos e lactentes expostos in utero ou peri-partum aos inibidores da transcriptase reversa análogos nucleosídeos (ITRNs). A relevância clínica de elevações transitórias em níveis de lactato sérico é desconhecida. Também existem relatos muito raros sobre o atraso no desenvolvimento, convulsões e outras doenças neurológicas. No entanto, uma relação causal entre esses eventos e a exposição ao ITRN in utero ou peri-partum não foi estabelecida. Esses achados não afetam as recomendações atuais para uso de terapia antirretroviral em mulheres grávidas para prevenir a transmissão vertical do HIV.

     

    Lactação

    Especialistas em saúde recomendam que, se possível, as mulheres vivendo com HIV não devem amamentar seus bebês a fim de evitar a transmissão do HIV. Em cenários nos quais o aleitamento artificial não é viável, as diretrizes locais oficiais sobre lactação e tratamento deverão ser seguidas ao considerar o aleitamento materno durante a terapia antirretroviral.

     

    Espera-se que o dolutegravir seja secretado no leite humano com base em dados de estudos com animais, embora isso não tenha sido confirmado em seres humanos.

     

    Em um estudo após a dose oral repetida de 150 mg de lamivudina duas vezes ao dia (administrada em combinação com 300 mg de zidovudina duas vezes ao dia) ou 300 mg de lamivudina duas vezes ao dia, a lamivudina foi excretada no leite humano (0,5 a 8,2 µg/mL) em concentrações similares às observadas no soro. Em outros estudos após dose oral repetida de 150 mg de lamivudina duas vezes ao dia (administrada em combinação com 300 mg de zidovudina ou na forma de lamivudina + zidovudina ou abacavir + lamivudina + zidovudina), a razão de leite:plasma materno variou entre 0,6 e 3,3. Em um estudo após a administração oral repetida de 300 mg de abacavir duas vezes ao dia (administrados na forma de abacavir + lamivudina + zidovudina), a razão de leite:plasma materno foi de 0,9. Nenhum estudo farmacocinético foi realizado com administração oral de abacavir uma vez ao dia. As concentrações séricas médias de lamivudina em lactentes variou entre 18 e 28 ng/mL e não foram detectáveis em um dos estudos (ensaio de sensibilidade 7 ng/mL). A maioria dos lactentes (8 entre 9) apresentou níveis não detectáveis de abacavir (ensaio de sensibilidade de 16 ng/mL). Níveis de carbovir intracelular e trifosfato de lamivudina (metabólitos ativos de abacavir e lamivudina) em lactentes alimentados com leite materno não foram medidos, portanto, a relevância clínica das concentrações séricas dos compostos originais medidos é desconhecida.

     

    Categoria C de risco na gravidez.

     

    Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

     

    Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

    Não existem estudos para investigar o efeito de dolutegravir, abacavir ou lamivudina sobre o desempenho para dirigir ou capacidade de operar máquinas. Um efeito prejudicial sobre tais atividades não seria previsto dada a farmacologia desses medicamentos. O quadro clínico do paciente e o perfil de eventos adversos de Triumeq® devem ser levados em consideração ao avaliar a capacidade do paciente dirigir ou operar máquinas.

     

    Carcinogênese ou mutagênese

    O dolutegravir não foi mutagênico ou clastogênico utilizando testes in vitro em bactérias e em cultura de células de mamíferos, e um estudo de micronúcleo de roedor in vivo. Dolutegravir não foi carcinogênico em estudos de longo prazo em camundongos e ratos.

     

    Nem abacavir, nem lamivudina foram mutagênicos em testes bacterianos, mas assim como muitos análogos de nucleosídeos, mostraram atividade nos testes in vitro com mamíferos como o estudo de linfoma em ratos. Esse dado é compatível com a atividade conhecida de outros análogos de nucleosídeos. Os resultados de um teste in vivo de micronúcleos em ratos com abacavir e lamivudina combinados foram negativos.

     

    Estudos de carcinogenicidade com abacavir administrado por via oral em camundongos e ratos mostraram um aumento na incidência de tumores malignos e não malignos. Os tumores malignos ocorreram na glândula pré-prepucial de machos e na glândula clitorial de fêmeas de ambas as espécies, e no fígado, bexiga urinária, linfonodos e no tecido subcutâneo de ratas.

     

    A maioria desses tumores ocorreu na dose mais elevada de abacavir de 330 mg/kg/dia em camundongos e de 600 mg/kg/dia em ratos. Esses níveis de dose foram equivalentes a 21 a 28 vezes a exposição sistêmica esperada em seres humanos quando abacavir é administrado em combinação com dolutegravir e lamivudina. A exceção foi tumores da glândula prepucial em camundongos que ocorreram com dose de 110 mg/kg. A exposição a essa dose é de aproximadamente 5 vezes a exposição sistêmica humana esperada. Não existe equivalência estrutural para essa glândula em seres humanos. Embora o potencial carcinogênico em humanos seja desconhecido, esses dados sugerem que um risco carcinogênico aos humanos é superado pelo benefício clínico potencial.

     

    A lamivudina não demonstrou atividade genotóxica em estudos in vivo. Os resultados de estudos de carcinogenicidade em longo prazo em ratos e camundongos não apresentou potencial carcinogênico em exposições aproximadamente 12 a 72 vezes mais elevadas do que os níveis plasmáticos clínicos.

     

    Toxicologia reprodutiva

    Fertilidade

    Estudos de fertilidade no rato demonstraram que dolutegravir, abacavir e lamivudina não causam efeito sobre a fertilidade masculina ou feminina.

     

    O dolutegravir não afetou a fertilidade masculina ou feminina em ratos com doses de até 1000 mg/kg/dia, a dose mais alta testada (44 vezes a exposição clínica humana de 50 mg quando dolutegravir é administrado em combinação com abacavir e lamivudina baseada na AUC).

     

    Gravidez

    Em estudos de toxicidade reprodutiva em animais, dolutegravir, abacavir e lamivudina demonstraram atravessar a placenta.

     

    A administração oral de dolutegravir a ratas prenhas em doses de até 1000 mg/kg diários do 6ao 17o dia de gestação não produziu toxicidade materna, toxicidade ao desenvolvimento ou teratogenicidade (50 vezes a exposição clínica humana de 50 mg quando o dolutegravir é administrado em combinação com abacavir e lamivudina, baseada na AUC).

     

    A administração oral de dolutegravir a coelhas prenhas em doses de até 1000 mg/kg diários do 6o ao 18o dia de gestação não produziu toxicidade ao desenvolvimento ou teratogenicidade (0,74 vezes a exposição clínica humana de 50 mg quando o dolutegravir é administrado em combinação com abacavir e lamivudina, baseada na AUC). Em coelhos, a toxicidade materna (redução do consumo de alimentos, fezes/urina escassas ou ausentes, supressão do ganho de peso corporal) foi observada com 1000 mg/kg (0,74 vezes a exposição clínica humana de 50 mg quando dolutegravir é administrado em combinação com abacavir e lamivudina, baseada na AUC).

     

    O abacavir demonstrou toxicidade ao desenvolvimento embrionário e fetal apenas em ratos em doses que promovem toxicidade materna de 500 mg/kg/dia e acima. Essa dose é de aproximadamente 28 vezes a exposição terapêutica humana baseada na AUC, para uma dose de 600 mg em combinação com dolutegravir e lamivudina. Os achados incluíram edema fetal, variações e malformações, reabsorção, diminuição do peso corporal fetal e um aumento de natimortos. A dose na qual não houve efeitos sobre o desenvolvimento pré e pós-natal foi de 160 mg/kg/dia. Essa dose é equivalente a uma exposição de aproximadamente 9 vezes a dose utilizada em humanos. Achados similares não foram observados em coelhos.

     

    A lamivudina não foi teratogênica em estudos com animais, mas houve indicações de um aumento de mortes embrionárias precoces em coelhos em níveis de exposição comparáveis aos níveis alcançados em humanos. No entanto, não houve evidência de perda embrionária em ratos em níveis de exposição de aproximadamente 32 vezes a exposição clínica (com base na Cmáx).

     

    Toxicidade animal ou farmacologia

    O efeito do tratamento diário prolongado com altas doses de dolutegravir foi avaliado em estudos de toxicidade da dose oral repetida em ratos (até 26 semanas) e em macacos (até 38 semanas). O efeito primário do dolutegravir foi intolerância gastrointestinal ou irritação em ratos e macacos em doses que produzem exposições sistêmicas de aproximadamente 38 e 1,5 vezes a exposição clínica humana de 50 mg quando dolutegravir é administrado em combinação com abacavir e lamivudina, com base na AUC, respectivamente. Por causa da intolerância gastrointestinal (GI) ser considerada decorrente da administração local do medicamento, medições em mg/kg ou mg/m2 são determinações apropriadas de segurança para essa toxicidade. A intolerância GI em macacos ocorreu em 30 vezes a dose equivalente em mg/kg para humanos (com base em 50 kg de peso corporal humano), e 11 vezes a dose equivalente em mg/m2 para humanos para uma dose clínica diária total de 50 mg.

     

    Degeneração miocárdica leve no coração de camundongos e ratos foi observada após a administração de abacavir durante dois anos. As exposições sistêmicas eram equivalentes a 7 a 21 vezes a exposição humana a 600 mg, quando o abacavir é administrado em combinação com dolutegravir e lamivudina. A relevância clínica desse achado não foi determinada.

     

    Populações especiais

    Ver Populações Especiais de Pacientes, em Características Farmacológicas, na bula do produto. 

     

  • Modo de uso

    A terapia com Triumeq® deve ser iniciada por um médico experiente no tratamento da infecção pelo HIV.

     

    Triumeq® não deve ser administrado a adultos ou adolescentes com peso inferior a 40 kg porque é um comprimido de dose fixa que não pode ser reduzida.

     

    Triumeq® pode ser tomado com ou sem alimentos.

     

    Triumeq® é um comprimido de dose fixa e não deve ser prescrito a pacientes que precisem de ajustes de dose, como pacientes com clearance de creatinina inferior a 50 mL/min. Preparados separados de dolutegravir, abacavir ou lamivudina devem ser administrados em casos nos quais houver indicação para descontinuação ou ajuste de dose. Nesses casos, o médico deve consultar as bulas de cada um desses medicamentos.

     

    Uma vez que a dose recomendada de dolutegravir é de 50 mg duas vezes ao dia para pacientes com resistência aos inibidores da integrase, o uso de Triumeq® não é recomendado a pacientes com resistência a inibidores da integrase.

     

    Posologia

    Adultos e adolescentes

    A dose recomendada de Triumeq® em adultos e adolescentes pesando pelo menos 40 kg é de um comprimido, uma vez ao dia.

     

     

    Populações especiais

    Crianças

    Triumeq® não é atualmente recomendado para o tratamento de crianças abaixo dos 12 anos de idade, pois o ajuste de dose necessário não pode ser feito. Não há dados clínicos atualmente disponíveis para essa combinação. Os médicos devem consultar as bulas de dolutegravir, abacavir e lamivudina.

     

    Idosos

    Existem dados limitados disponíveis sobre o uso de dolutegravir, abacavir e lamivudina em pacientes com 65 anos ou mais. No entanto, não há evidências de que pacientes idosos precisem de dose diferente dos pacientes adultos mais jovens (ver Propriedades Farmacocinéticas - Populações Especiais de Pacientes, em Características Farmacológicas). Ao tratar pacientes idosos, deve-se considerar a maior frequência de redução da função hepática, renal e cardíaca, medicamentos ou doenças concomitantes.

     

    Disfunção Renal

    Enquanto nenhum ajuste de dose de dolutegravir ou abacavir é necessário em pacientes com comprometimento renal, uma redução de dose de lamivudina é necessária devido à redução do clearance. Portanto, Triumeq® não é recomendado para uso em pacientes com clearance de creatinina inferior a 50 mL/min (ver Propriedades Farmacocinéticas - Populações Especiais de Pacientes, em Características Farmacológicas).

     

    Disfunção Hepática

    Uma redução de dose de abacavir pode ser necessária para pacientes com comprometimento hepático leve (Child-Pugh grau A). Como a redução de dose não é possível com Triumeq®, os preparados separados de dolutegravir, abacavir e de lamivudina devem ser utilizados quando considerados necessários. Triumeq® não é recomendado para pacientes com comprometimento hepático moderado e grave (Child-Pugh grau B ou C) (ver Propriedades Farmacocinéticas - Populações Especiais de Pacientes, em Características Farmacológicas).

     

    Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

     

    Referência:

    Bula do produto (versão Triumeq_com_rev_GDS06_IPI06_L0947)