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Broncodilatadores no tratamento da dispneia

Dr. Bernardo Maranhão (CRM RJ 544164) - Especialista Interno da GSK

Professor de Pneumologia da Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro - UniRio

Introdução

A Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) é uma enfermidade cada vez mais reconhecida pela sua heterogeneidade. O estudo ECLIPSE revelou claramente esta peculiaridade da doença ao documentar, em ampla coorte, a variabilidade das manifestações (Figura 1). Ao mesmo tempo, concluiu que o grau de limitação ao fluxo aéreo não detectava adequadamente a multiplicidade das manifestações.1

Figura 1. Frequência de distribuição de dispneia avaliada pelo questionário mMRC (painel A); teste de caminhada de 6 minutos (painel B); número de exacerbações registradas no ano anterior à inclusão no estudo (painel C); qualidade de vida avaliado pelo questionário SGRQ-C (painel D). mMRC- modified Medical Respiratory Questionnaire; SGRQ-C- Saint George’s Respiratory Questionnaire, versão específica para DPOC. Adaptada da referência 1.

Muito se evoluiu desde a antiga classificação da DPOC em que apenas os fenótipos enfisema e bronquite crônica eram descritos. Nos últimos anos, temos presenciado o avanço no entendimento de que as diversas formas de apresentação da doença impactam diretamente na avaliação diagnóstica e terapêutica, favorecendo terapias mais apropriadas e, consequentemente, atendendo às necessidades de cada grupo de pacientes de forma mais direcionada.

Tradicionalmente a medida do volume expiratório forçado no 1° segundo (VEF1) tem sido considerado importante marcador na avaliação da função pulmonar nos pacientes portadores de DPOC, sendo extremamente utilizado como variável na estratificação da enfermidade. Entretanto, em  2010,  Glaab et al. levantaram importantes pontos a respeito desta questão que em muito contribuíram ao conhecimento posteriormente. Apesar de ser parâmetro consagrado por sua grande valia na avaliação funcional pulmonar, o VEF1 tem o potencial de agrupar sob o mesmo valor pacientes com diferentes fenótipos.2

 

Nesta perspectiva, o Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) de 2017 apontou para a necessidade de enfocar apenas na avaliação do risco futuro baseado na ocorrência de exacerbações e na avaliação dos sintomas.3

 

Dispneia: um relevante alvo a ser tratado

Incluindo como meta a mitigação de sintomas, passamos a objetivar o tratamento da dispneia, a qual responde por intenso impacto na qualidade de vida dos pacientes portadores de DPOC.4

Kessler et al. em seu estudo com 2441 pacientes portadores de DPOC grave, em que 2258 pacientes (92,5%) apresentaram sintomas nos sete dias antecedentes à entrevista, apurou que 72,5% destes se queixaram de dispneia.5 Esta constatação embasa fortemente a elevada frequência de tal queixa e a necessidade de se traçar plano terapêutico capaz de atender ao grande contingente composto por pacientes com limitação de suas atividades.

Importante ressaltar o fato de que a ocorrência deste sintoma pode estar presente em diferentes fases da evolução da doença, entendimento útil no propósito de valorizá-lo mesmo diante de formas leves da enfermidade.

Müllerová  et  al.  estudando  uma  coorte de 49.438 pacientes com DPOC, encontraram formas moderadas a grave de dispneia  em  32% de pacientes com forma leve da doença. Não obstante tal observação, os autores verificaram expressiva correlação entre  declínio do fluxo aéreo com níveis crescentes de dispneia. Foram  apontados  como potenciais fatores de risco para o sintoma o sexo feminino, idade avançada, obesidade, história de exacerbações moderadas a graves   e frequentes consultas ao médico generalista. Como  sinal  de  alerta,  o   estudo   revelou   que dispneia se associa com maior risco de exacerbações.6

Além de toda repercussão no comprometimento da qualidade de vida  e de agregar riscos adicionais ao paciente, outro aspecto merece igualmente destaque. A frequente associação de dispneia e DPOC acarreta impacto, inclusive, nos custos impostos aos sistemas de saúde, permitindo- se supor que a abordagem sintomática efetiva, pode interferir, não só em questões humanísticas relacionadas à saúde, como também financeiras de uma forma mais ampla.4

 

Importância da Broncodilatação

De uma forma geral, os broncodilatadores inalatórios se revelam como classes centrais no manuseio sintomático, sendo que, nos pacientes com maior intensidade de sintomas, a manutenção do alívio da dispneia pode  ser alcançada pelo emprego dos broncodilatadores de ação prolongada, isoladamente ou em associação, na dependência da gravidade dos pacientes (Tabela 1). 3

a. Mecanismo de ação dos agonistas β2-adrenérgicos e dos antagonistas muscarínicos


Os receptores beta se encontram distribuídos no tecido pulmonar em diversos tipos celulares, sendo subdivididos em β1, β2 e β3. Cerca de 70% deles são β2, e se localizam na musculatura lisa brônquica e vascular, epitélio brônquico e glândulas submucosas.7 Estudos demonstram que os receptores β2 se encontram em maior concentração nas pequenas vias aéreas.8 De forma geral, os beta2 agonistas exercem sua ação estimulando a adenil ciclase e consequentemente elevando os níveis de AMPc. A estimulação do AMPc ativa a proteína quinase A, que induz a redução do cálcio intracelular e abertura dos canais de potássio, levando a hiperpolarização e relaxamento da musculatura lisa brônquica.7


O efeito farmacológico dos anticolinérgicos, em linhas gerais, se desenvolve a partir do bloqueio aos efeitos da acetilcolina nos receptores muscarínicos, como o brometo de ipratrópio, inibidor não seletivo de receptores M1, M2 e M3. Entretanto, na atualidade, contamos com medicações com elevada seletividade por receptores M3, produzindo maior duração do efeito broncodilatador9. Os medicamentos integrantes do grupo dos LAMA se ligam a M1, M2 e M3. Contudo, deixam rapidamente o M2, o que eleva sua seletividade pelos receptores M1 e M3 e permite ação farmacológica mais prolongada, uma vez que se dissociam lentamente destes últimos receptores.10


b. A combinação LAMA/LABA


Revisados os mecanismos de ação dos broncodilatadores, lembramos que a introdução dos LABA e LAMA no arsenal terapêutico agregaram segurança e comodidade de uso de tais grupos farmacológicos ao tratamento das doenças pulmonares obstrutivas.
Neste sentido, interessante estudo de vida real enfocou indivíduos acima de 40 anos, com carga tabágica além de 10 maços/ano, diagnosticados com DPOC e usando broncodilatador de longa ação por pelo menos 30 dias antes da visita inicial. Na amostra estudada, dispneia leve a moderada foi identificada como manifestação mais frequente, independente do nível de comprometimento do VEF1, sendo que o broncodilatador mais frequentemente utilizado foi o tiotrópio (76%), seguido de formoterol (14%) e salmeterol (9%). Os autores apontam, dentre outras conclusões, para o relevante achado de que os pacientes em monoterapia com broncodilatadores de longa ação persistiram sintomáticos, justificando abordagens terapêuticas mais agressivas11 diante da intenção de suprimir o principal sintoma da doença.3,4
Ou seja, para a efetiva broncodilatação, especialmente nos grupos mais sintomáticos, a utilização de LABA e LAMA pode se dar de forma associada, considerando seus mecanismos de ação distintos e reduzindo a possibilidade de eventos adversos ocasionados pela elevação de dose das drogas caso empregadas de forma isolada (Tabela 1).3 Esta estratégia racionaliza o tratamento da dispneia e permite abordá-la eficazmente, considerando a potencialização de efeitos permitida pela combinação das drogas.


Em recente revisão de diretrizes nacionais para tratamento de DPOC na Europa, observou-se que a combinação LABA/LAMA se constitui em opção amplamente considerada pelo potencial efeito favorável que induz, e corroborando com GOLD 2017, ressalta a crescente construção de evidências favoráveis ao emprego da associação, tanto pela redução dos sintomas, como pela melhoria na função pulmonar. Em adição ao exposto, o mesmo artigo ressalta o importante papel dos médicos generalistas pela responsabilidade em reconhecer o paciente DPOC em fases iniciais e aponta para a individualização do tratamento, balanceando-se riscos e benefícios face a cada opção terapêutica escolhida.12


Sendo assim, a definição do fenótipo se configura em elemento crucial na estratégia de individualizar o tratamento. Como exemplo, cita-se o paciente não exacerbador e sintomático, situação frequentemente encontrada nos enfisematosos. Tal perfil se aplica como elegível para a estratégia da associação LABA/LAMA, baseado no príncipio de reduzir os sintomas como a dispneia por intermédio da busca por máxima broncodilatação.13 Conforme definido pelo GOLD, pode ser considerada como abordagem inicial no estado B, ou em regime de adição de um segundo broncodilatador nos sintomáticos em monoterapia.3


Conclusão


O reconhecimento do fenótipo da DPOC, lembrando-se que a dispneia é o sintoma mais frequente da enfermidade, permite traçar esquema terapêutico que deve primar pela otimização da broncodilatação, considerando o impacto de tal condição na qualidade de vida dos pacientes, independentemente da classificação em que se encontrem. A combinação LABA/LAMA atende a esta premissa por agir em diferentes mecanismos farmacológicos e ter o potencial de minimizar eventos adversos, pois evita elevação de doses das classes terapêuticas se usadas em separado.

 


Informações de segurança Anoro Ellipta:

Reações adversas: infecção do trato respiratório superior, tosse, dor orofaríngea, infecção do trato urinário, constipação, boca seca, fibrilação atrial, taquicardia.14

Precauções: Anoro deve ser usado com cautela em pacientes com doença cardiovascular grave, glaucoma de ângulo estreito, retenção urinária, distúrbios convulsivos, diabetes mellitus e cetoacidose. 14

Contraindicações: pacientes com alergia à proteína do leite ou com hipersensibilidade a qualquer componente da fórmula. 14

Interações medicamentosas: recomenda-se cautela ao se coadministrar Anoro com fortes inibidores da CYP3A4 devido à possibilidade de aumento da exposição sistêmica ao vilanterol. 14

 

Referências bibliográficas:


1. AGUSTI, A. et al. Characterisation of COPD heterogeneity in the Eclipse Cohort. Respiratory Research, 11: 122, 2010.


2. GLABB, T. et al. Outcome measures in chronic obstructive pulmonary disease (COPD): strengths and limitations. Respiratory Research, 11: 79, 2010.


3. GLOBAL INITIATIVE FOR CHRONIC OBSTRUCTIVE LUNG DISEASE. Global Strategies for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease – Report. 2017. Disponível em: http://goldcopd.org/gold-2017-global-strategy-diagnosis-management-prevention-copd/. Acesso em: 06 mar 17.


4. PUNEKAR, YS. et al. Prevalence and burden of dyspnoea among patients with chronic pulmonary obstructive disease. Pulmonary Therapy, 2(1): 59-72, 2016.


5. KESSLER, R. et al. Symptom variability in patients with severe COPD: a pan European cross sectional study. Eur Respir J, 37: 264–272, 2011.


6. MÜLLEROVA, H. et al. Prevalence and burden of breathlessness in patients with chronic pulmonary obstructive disease managed in primary care. PLoS One 9(1): e85540, 2014.


7. CAZZOLA, M. et al. Pharmacology and therapeutics of bronchodilators. Pharmacol Rev, 64: 450–504, 2012.


8. SPINA, D. et al. Autoradiographiclocalizationofadrenoreceptors in asthmatic human lung. Am Rev Respir Dis, 140: 1410–1415, 1989.


9. RESTREPO, RD. Use of inhaled anticholinergic agents in obstructive airway disease. Respir Care, 52(7): 833– 851, 2007.


10. PLEASANTS, RA et al. Inhaled Umeclidinium in COPD patients: A Review and Meta-Analysis. Drugs, 76(3): 343-361, 2016.


11. DRANSFIELD, MT et al. Disease severity and symptoms among patients receiving monotherapy for COPD. Prim Care Respir J, 20(1): 46-53, 2011.


12. MIRAVITTLES, M. et al. A review of national guidelines for management of COPD in Europe. Eur Respir J, 47: 625–637, 2016.

13. FRAGOSO, E. et al. Understanding COPD: a vision of phenotypes, comorbidities, and treatment approach. Rev Port Pneumol, 22: 101-11, 2016.


14. Anoro Ellipta (brometo de umeclidínio/trifenatato de vilanterol). Bula do produto.

As marcas registradas Anoro e Ellipta pertencem ou são licenciadas ao grupo de empresas GSK. 

Anoro Ellipta foi desenvolvido em colaboração com a Innoviva Inc.