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Associação entre síndrome metabólica e Diabetes Mellitus com HPB e sintomas do trato urinário inferior (LUTS)


Dr. Márcio Augusto Averbeck
CRM – RS 28361
Médico Urologista
GSK Internal Expert

 


Dr. Paulo Afonso Santos
CRM – RJ 72372-0
Head of Medical Affairs
MSL Group Manager

Introdução

O tratamento de sintomas do trato urinário inferior (LUTS) em pacientes com comorbidades representa um desafio na prática médica diária. Hipertensão arterial sistêmica (HAS), síndrome metabólica e diabetes mellitus (DM), que são fatores de risco para eventos cardiovasculares e mortalidade precoce, têm alta prevalência na população brasileira.

A HAS acomete cerca de 20% da população adulta (maior ou igual a 20 anos) e tem forte relação com 80% dos casos de acidentes vasculares encefálicos (AVE) e 60% dos casos de doença isquêmica do coração. 1 De outro lado, já em 1987, um estudo multicêntrico demonstrou que 7,6% da população brasileira com idade entre 30 a 69 anos apresentava DM. Mais recentemente, um estudo realizado em Ribeirão Preto/SP demonstrou uma prevalência de 12% de diabetes nessa população.1

O termo Síndrome Metabólica (SM) descreve um conjunto de fatores de risco metabólico que se manifestam num indivíduo e aumentam as chances de desenvolver doenças cardíacas, eventos vasculares cerebrais e diabetes. A Síndrome Metabólica tem como base a resistência à ação da insulina, daí também ser conhecida como síndrome de resistência à insulina. Segundo os critérios da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia a SM ocorre quando estão presentes três dos cinco critérios abaixo2:

  • Obesidade central-circunferência da cintura superior a 88 cm na mulher e a 102 cm no homem;
  • HAS-pressão arterial sistólica ≥130 e/ou pressão arterial diastólica ≥ 85 mmHg;
  • Glicemia alterada (glicemia ≥110 mg/dL) ou diagnóstico de DM;
  • Triglicerídeos ≥150 mg/dL;
  • HDL colesterol <40 mg/dL em homens e <50 mg/dL em mulheres.

A SM afeta cerca de 25% da população adulta e sua incidência tem aumentado globalmente. Indivíduos com SM, em comparação à população sem este desfecho, têm probabilidade duas vezes maior de mortalidade por infarto agudo do miocárdio ou AVE e têm cinco vezes mais risco de desenvolver DM3-5.

HPB/LUTS e Síndrome Metabólica (SM)

Há evidências crescentes sobre a associação entre HPB/LUTS e síndrome metabólica. A hiperplasia prostática benigna (HPB) é uma das principais causas LUTS em homens com mais de 40 anos de idade: estima-se que o risco de desenvolver HPB/LUTS seja de 45% ao longo de 3 décadas, para um homem na faixa de 46 anos de idade e inicialmente sem queixas urinárias 6 . DiBello e colaboradores, compararam a prevalência de síndrome metabólica em homens com idade ≥ 50 anos com e sem diagnóstico de HPB, a partir de um banco de dados do Reino Unido (UK Clinical Practice Research Datalink-CPRD).7 HPB foi definida como 1 ou mais dos seguintes fatores:

DiBello e colaboradores, compararam a prevalência de síndrome metabólica em  homens com idade ≥ 50 anos com e sem diagnóstico  de HPB, a partir  de um banco de dados do Reino Unido (UK Clinical Practice Research Datalink-CPRD).7 HPB foi definida como 1 ou mais dos seguintes fatores:

  • Sintomas urinários + PSA >1,4 ng/mL
  • História de ressecção transuretral da próstata (RTU-P) 
  • Uso de inibidores da 5-alfa-redutase/5-ARI (excluindo o uso desta classe de medicamentos para o tratamento da alopecia androgênica)
  • Uso de alfa-bloqueadores

Dentre os homens com HPB, 26,5% (n = 85.103) tinham diagnóstico de síndrome metabólica, comparados com 20,9% sem HPB (grupo controle; n = 85.103) (diferença absoluta de 5,6%; p<0,001). A presença de sintomas clínicos de HPB esteve associada com um risco de 37% de síndrome metabólica (em comparação com controles sem HPB).7

Os autores concluíram que a avaliação urológica de pacientes com diagnóstico de HPB/LUTS deve incluir a pesquisa de síndrome metabólica e seus componentes. O tratamento multidisciplinar é preconizado, pois a compensação de comorbidades (como dislipidemia, obesidade, diabetes) pode cursar com a melhora dos sintomas urinários.7

Controvérsias geradas por estudo publicado por Wei et al:

Wei e colaboradores, avaliaram a incidência de DM tipo 2 em homens recebendo inibidores da 5-alfa-redutase (dutasterida ou finasterida) para tratamento de sintomas de HPB. Os autores avaliaram dois bancos de dados (UK Clinical Practice Research Datalink – CPRD / Taiwanese National Health Insurance Research Database).8

O CPRD incluiu um total de 55275 participantes (dutasterida = 8231; finasterida = 30774; tansulosina = 16270). A análise do banco de dados britânico demonstrou um modesto aumento no risco de DM2 para dutasterida (taxa ajustada = 1,32; intervalo de confiança = 1,08 – 1,61) e para finasterida 7 7 PM-BR-UR-IMU-190002 08/2019 (1,26; 1,10 – 1,45), em comparação à tansulosina. A análise do banco de dados de Taiwan demonstrou resultados semelhantes. Os autores concluíram que o risco de desenvolver DM2 parece ser maior em homens com HPB expostos ao tratamento com inibidores da 5-alfa-redutase (em comparação à tansulosina).8

Contudo, o estudo publicado por Wei et al tem várias limitações, descritas abaixo:

  • As características basais da população incluída (CPRD) representam um importante viés, pois os pacientes que receberam dutasterida ou finasterida foram mais idosos, tiveram mais comorbidades, e utilizaram mais corticosteroides orais* e drogas cardiovasculares em comparação àqueles que receberam tansulosina. Na coorte britânica de dutasterida (n=8231), as comorbidades incluíram doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) (n=633), dislipidemia (n=1235) e HAS (n=2820);

*Desde a década de 1960 a associação entre uso sistêmico de corticosteroides e DM tipo 2 é bem estabelecida.

  • O banco de dados Taiwanês (Taiwanese National Health Insurance Research Database) não informou dados sobre o índice de massa corpórea (IMC), consumo de álcool ou tabagismo, os quais são considerados fatores de confusão em estudos de avaliação de risco de DM tipo 2;
  • A aderência ao tratamento com inibidores da 5-alfa-redutase não foi monitorada;
  • A metodologia do estudo não pôde esclarecer se o DM existia antes do início da coleta de dados. De outro lado, a duração da doença permaneceu desconhecida.
     

Segurança do uso de dutasterida na prática clínica

Diversos estudos previamente publicados atestaram a segurança do uso de dutasterida na população masculina:

  • Nos estudos pivotais de phase III de dutasterida e combinação de dutasterida + tansulosina em homens com HPB/LUTS, não houve evidência de níveis plasmáticos aumentados de glicose12;
  • Sabe-se que o DM tipo 2 está associado com eventos cardiovasculares e morbimortalidade. Loke et al (J Clin Pharm Ther, 2013) fizeram uma revisão sistemática da literatura sobre eventos cardiovasculares de 12 ensaios clínicos randomizados com dutasterida, incluindo 18.802 pacientes tratados por até 208 semanas. Os autores não encontraram evidências consistentes de associação entre uso de dutasterida e risco de eventos adversos cardiovasculares10;
  • Mais recentemente, Juang et al (J Sex Med, 2014) verificaram que o tratamento com testosterona + dutasterida, em comparação com anastrozol, melhora a sensibilidade à insulina em um ensaio clínico randomizado duplo-cego e placebo controlado em homens com hipogonadismo e IMC≥30 Kg/m2. Este estudo incluiu 57 homens com idade entre 24 e 51 anos, com duração de tratamento de 98 dias11.

 

Conclusões

Com base nas evidências disponíveis na literatura médica no presente momento, conclui-se que o tratamento com dutasterida permanece uma opção segura e efetiva em homens com HPB/LUTS e fatores de risco para progressão. O estudo publicado em 2019 por Wei e colaboradores apresenta importante vieses e não exclui fenômeno de causalidade reversa, tendo em vista que pacientes com síndrome metabólica e diabetes mellitus podem apresentar LUTS mais graves e maior risco de desenvolver HPB em comparação à população em geral.
 

Referências Bibliográficas

1. BRASIL. Ministério da Saúde. Cadernos de atenção básica: hipertensão arterial sistêmica e diabetes mellitus. 2001. Disponível em: <http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/cd05_06.pdf>. Acesso em: 06 maio 2019.

2. SOCIEDADE BRASILEIRA DE ENDOCRINOLOGIA E METABOLOGIA. Síndrome Metabólica. Disponível em: <http://www.endocrino.org.br/sindromemetabolica/>. Acesso em: 09 maio. 2019.

3. International Diabetes Federation. The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome, 2006. Available at: http://www.idf.org/webdata/docs/IDF_Meta_def_final.pdf. Accessed June 2019.

4. Rees J, Kirby M. Metabolic syndrome and common urological conditions: looking beyond the obvious. Trends Urol Men’s Health 2014; 5: 9–14.

5. Stern MP, Williams K, Gonz_alez-Villalpando C, Hunt KJ, Haffner SM. Does the metabolic syndrome improve identification of individuals at risk of type 2 diabetes and/or cardiovascular disease? Diabetes Care 2004; 27:2676–81.

6. Verhamme KM, Dieleman JP, Bleumink GS, van der Lei J, Sturkenboom MC, Artibani W, et al. Incidence and prevalence of lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia in primary care--the Triumph project. Eur Urol. 2002;42(4):323-8.

7. DIBELLO, JR. et al. Prevalence of metabolic syndrome and its components among men with and without clinical benign prostatic hyperplasia: a large, crosssectional, UK epidemiological study. BJU INT, 117: 801-808, 2016.

8. WEI, L. et al. Incidence of type 2 diabetes mellitus in men receiving steroid 5α-reductase inhibitors: population based cohort study. BMJ, 365: l1204, 2019.

9. Roehrborn CG, Siami P, Barkin J, Damião R, Major-Walker K, Nandy I, Morrill BB, Gagnier RP, Montorsi F; CombAT Study Group. The effects of combination therapy with dutasteride and tamsulosin on clinical outcomes in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia: 4-year results from the CombAT study. Eur Urol. 2010 Jan;57(1):123-31. doi:

10.1016/j.eururo.2009.09.035.

10. Loke YK1 , Ho R, Smith M, Wong O, Sandhu M, Sage W, Singh S. Systematic review evaluating cardiovascular events of the 5-alpha reductase inhibitor - Dutasteride. J Clin Pharm Ther. 2013 Oct;38(5):405-15. doi: 10.1111/jcpt.12080. Epub 2013 Jul 1.

11. Juang PS1 , Peng S, Allehmazedeh K, Shah A, Coviello AD, Herbst KL. Testosterone with dutasteride, but not anastrazole, improves insulin sensitivity in young obese men: a randomized controlled trial. J Sex Med. 2014 Feb;11(2):563-73. doi: 10.1111/jsm.12368. Epub 2013 Nov 6. PM-BR-UR-IMU-190002 08/2019

12. Carta Médica GSK. Dutasteride and Blood Glucose in Men with Benign Prostatic Hyperplasia (BPH). 2019.