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Razões para repensar a Terapia Antirretroviral (TARV) – switch ATV

    
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TRATAMENTO ANTIRRETROVIRAL

Foi iniciado um esquema antirretroviral composto por EFV/TDF/3TC. Após 15 dias, retornou ao profissional de saúde apresentando exuberante rash cutâneo máculo-papular disseminado. Foram prescritos anti-histamínico e corticoide oral e verificou-se discreta melhora do rash.

Optou-se, portanto, pela troca do esquema antirretroviral para ATV/r + TDF/3TC, evoluindo com resolução do quadro cutâneo.

Apresentou boa evolução clínico-laboratorial da doença, com melhora da adenomegalia e, após 3 meses do início da terapia antirretroviral (TARV), apresentou carga viral < 50 cópias/mL e contagem de linfócitos CD4+ 425 células/mm³. Relatava ótima adesão à TARV e ao exame apresentava icterícia (+/4+), apesar da mesma não ser motivo de queixa por parte do paciente.

Em dezembro de 2017, ao ser questionado pelo médico sobre o uso de outras medicações, paciente relatou uso eventual (2x/mês) de omeprazol devido a dores abdominais. Os exames laboratoriais continuavam a mostrar bom controle da infecção pelo HIV, entretanto, havia aumento de colesterol total, LDL e triglicerídeos, sendo orientado inicialmente medidas não farmacológicas (atividade física e dieta).

Após 3 meses seguindo as recomendações, não obteve melhora signifi cativa do perfil lipídico, sendo iniciado uso de atorvastatina 20mg 1x/dia.

 

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Na consulta seguinte relatava ótima adaptação ao novo esquema antirretroviral. Melhora da icterícia. Além disso, não teve difi culdade na obtenção de sinvastatina na rede pública. Nos exames laboratoriais continuava com a carga viral indetectável e com a contagem de linfócitos CD4+ de 640 células/mm3, além dos níveis de colesterol total, LDL e triglicerídeos dentro do limite da normalidade.
 

DISCUSSÃO DO CASO

Com a evolução e o amplo acesso à TARV, o contexto de vida das PVHIV vem se modifi cando nos últimos anos. Diante desse cenário, é preciso considerar alguns aspectos no plano de cuidado da PVHIV como: possíveis comorbidades associadas, eventos adversos dos antirretrovirais e possíveis interações medicamentosas 6,7.

Neste caso observamos um paciente de 52 anos com quadro de rash provavelmente causado pelo EFV como já descrito em literatura7,14 que motivou a troca para um inibidor da protease, conduta recomendada pelo Ministério da Saúde na época8. É importante salientar que essa troca aconteceu devido ao efeito colateral, não havendo falha virológica naquele momento.

Posteriormente, observamos outra situação comum durante uma consulta ambulatorial. O paciente apresentava dispepsia e se automedicava para resolução da mesma. O uso de medicamentos para tratamento de situações de saúde não relacionadas ao HIV foi demonstrado em uma pesquisa onde observou-se uma prevalência maior de polifarmácia em PVHIV com 50 anos ou mais em comparação com pessoas que não vivem com HIV9,10.

Diante deste cenário, as interações medicamentosas com os antirretrovirais tornam-se uma preocupação crescente e a substituição da TARV para esquemas com menor potencial de interações medicamentosas pode ser considerado11,12.

Além disso, com o tempo, o paciente passou a ter piora do perfi l lipídico. Essa alteração, associada à idade maior que 50 anos e sedentarismo, está entre os fatores fatores para aumento de risco de evento cardiovascular. Foi realizado um estudo com esse perfil de paciente (idade acima de 50 anos e/ou escore de Framingham ≥ 10%, com carga viral indetectável e uso de TARV com 2 ITRN + IP/r), no qual os participantes foram randomizados em 2 braços: manutenção de IP/r ou troca de IP/r para DTG. Os resultados mostraram a manutenção da supressão viral e melhora significativa dos níveis de colesterol total, LDL e triglicerídeos13. Consequentemente, foi observada diminuição de indicação de uso de estatinas.

Por fim, esse caso mostra como hoje em dia é necessário estar atento à terapia antirretroviral além do controle virológico e imunológico, com o objetivo de avaliar a otimização da terapia antirretroviral com REDUÇÃO DE TOXICIDADE, MELHORA DE POSOLOGIA E REDUÇÃO DE INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS.

 

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  • Referências bibliográficas

    1 - WALMSLEY, S. et al. Dolutegravir plus abacavir-lamivudine for the treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med, 369:1807-18, 2013.

    2- TIVICAY(dolutegravir sódico). Bula do produto.

    3 - Sulfato de atazanavir. Bula do produto.

    4 - Norvir® (ritonavir). Bula do produto.

    5 - GATELL, JM. et al. Immediate Versus Deferred Switching From a Boosted Protease Inhibitor-based Regimen to a Dolutegravir-based Regimen in Virologically Suppresses Patients With High Cardiovascular Risk or Age 50 Years: Final 96-Weeks Results of the NEAT022 Study. Clin Infect Dis. 2018 Epub.

    6 - BRASIL. Ministério da Saúde. Manual de adesão ao tratamento para pessoas vivendo com HIV e AIDS. Disponível em: <http://www.aids.gov.br/es/node/59201>.Acesso em: 08 mar. 2019.

    7 - WALMSLEY, S. et al. Dolutegravir Plus Abacavir/Lamivudine for the Treatment of HIV-1 Infection in Antiretroviral Therapy Patients: Week 96 and Week 144 Results From the SINGLE Randomized Clinical Trial. J Acquir Immune Defi c Syndr, 70(5): 515-9, 2015.

    8 - BRASIL. Ministério da Saúde. Recomendações para Terapia Antirretroviral em Adultos Infectados pelo HIV. 2008. Disponível em: <http://www.aids.gov.br/sites/default/fi les/pub/2016/59204/consensoadulto005c_2008montado.pdf>. Acesso em: 07 mai. 2019.

    9 - TSENG, A. et al. Important drug-drug interactions in HIV-infected persons on antiretroviral therapy: an update on new interactions between HIV and non-HIV drugs. Curr Infect Dis Rep, 14: 67-82, 2012

    10 - WARE, D. et al. Prevalence and trends of polypharmacy among HIV-positive and -negative men in the Multicenter AIDS Cohort Study from 2004 to 2016. Plos One, 13(9): e0203890, 2018.

    11 - BRASIL. Ministério da saúde. Nota Informativa nº 03/2018 COVIG/CGVP/DIAHV/SVS/MS. Disponível em: <http://www.aids.gov.br/system/tdf/legislacao/2018/notas_iformativas/nota_tecnica_switch_dtg_nas_pvhiv_em_tarv.pdf> Acesso em 02 nov. 2018.

    12 - GATELL, JM. et al. Switching from a boosted protease inhibitor (PI/r) based regimen to a dolutegravir regimen in virologically suppressed patients with high cardiovascular risk or age _50 years is non-inferior and decreases lipids. In: IAS, 2017. Disponível em: <http://www.natap.org/2017/IAS/IAS_82.htm>. Acesso em: 18 jan. 2018.; 20. GATELL, JM. et al. AIDS; 31: 2503-2514, 2017.

    13 - GATELL, JM. et al. Clin Infect Dis; 68(4):597-606, 2019.; GATELL, JM. et al. Immediate vs. Deferred Switching from a Boosted Protease Inhibitor (PI/r) Based Regimen to a Dolutegravir (DTG) Regimen in Virologically Suppressed Patients with High Cardiovascular Risk or Age_50 years: Final 96 Weeks Results of NEAT 022 study. Poster THPEB053. In: AIDS 2018.

    14 - Telura (tenofovir DR/lamivudine/efavirenz). Bula do produto.

    15 - MOLINA, J-M. et al. Once-daily dolutegravir versus darunavir plus ritonavir for treatment adults with HIV-1 infection (FLAMINGO): 96 week results from a randomised, open-label, phase 3b study. Lancet HIV, 2(4): e127-36, 2015.

    16 - ORRELL, C. et al. Fixed-dose combination dolutegravir, abacavir, and lamivudine versus ritonavir-boosted atazanavir plus tenofovir disoproxil fumarate and emtricitabine in previously untreated women with HIV-1 infection (ARIA): week 48 results from a randomised, openlabel, non-inferiority, phase 3b study. The Lancet, 4(12): e536-e526, 2017.

    17 - ABOUD, M. et al. Superior effi cacy of dolutegravir (DTG) plus 2 nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) compared with lopinavir/ ritonavir (LPV/RTV) plus 2 NRTIs in second-line treatment: interim data from the DAWNING study. Lancet Infect Dis, 19(3): 253-264, 2019.

    18 - CAHN, P. et al. Dolutegravir versus raltegravir in antiretroviral- experienced, integrase-inhibitor adults with HIV: week 48 results from the randomised, double-blind, non-inferiority SAILING study. Lancet, 382: 700-8, 2013.

    19 - LLIBRE, JM, et al. Genetic barrier to resistance for dolutegravir. AIDS Re; 17: 59–68; 2015.

  • Tivicay® (dolutegravir sódico)

    Indicação: tratamento da infecção pelo HIV em combinação com outros agentes antirretrovirais em adultos e crianças acima de 12 anos, com peso mínimo de 40 kg.

    Contraindicações: administração de Tivicay® com a dofetilida, pilsicainida e em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao dolutegravir ou a algum dos excipientes.

    Precauções e advertências: Relato de reações de hipersensibilidade aos inibidores da integrase, inclusive ao Tivicay®. Interrompa imediatamente o uso caso surjam sinais ou sintomas: erupção cutânea intensa ou acompanhada de febre, mal-estar geral, fadiga, dor muscular ou articular, vesículas, lesões orais, conjuntivite, edema facial, hepatite, eosinofilia, angioedema. Deve-se monitorar o estado clínico, inclusive as aminotransferases hepáticas, e iniciar tratamento adequado. A demora em interromper o tratamento depois do início da reação de hipersensibilidade pode ser fatal. Pacientes podem apresentar uma reação inflamatória e infecções oportunistas residuais ou assintomáticas (retinite por citomegalovírus, micobacterianas generalizadas e/ou focais e a pneumonia por Pneumocystis jiroveci (P. carinii)), que causa distúrbios clínicos graves ou agravamento dos sintomas. Distúrbios autoimunes podem ocorrer (doença de Graves, polimiosite e síndrome de Guillain-Barré) nos casos de reconstituição imune. O tempo até o início é mais variável e podem ocorrer muitos meses do início do tratamento e, às vezes, têm apresentação atípica. A elevação de marcadores bioquímicos da função hepática compatível com a síndrome de reconstituição imune foi observada em alguns pacientes coinfectados por hepatite B e/ou C no início do tratamento com Tivicay®. Recomenda-se o monitoramento bioquímico da função hepática. Cuidado especial em iniciar ou manter tratamento efetivo da hepatite B ao instituir a terapia com dolutegravir nos pacientes coinfectados por hepatite B. Pacientes tratados com Tivicay® ou qualquer outra terapia antirretroviral ainda podem ter infecções oportunistas e outras complicações da infecção por HIV. Não deve ser coadministrado com antiácidos que contenham cátions polivalentes. Recomenda-se a administração duas horas antes ou seis horas depois desses medicamentos. Tivicay® pode aumentar a concentração de metformina. Os pacientes devem ser monitorados durante o tratamento e pode ser necessário ajustar a dose de metformina.

    Gravidez e Lactação: Categoria D de risco. Tivicay® deve ser usado durante a gravidez somente se o benefício esperado justificar o risco potencial para o feto. As mulheres com potencial de engravidar devem submeter-se a um teste de gravidez antes do início do tratamento com Tivicay® e devem usar contracepção eficaz ao longo do tratamento. O uso do produto deve ser evitado no primeiro trimestre. Estudos de toxicidade reprodutiva em animais mostraram que o dolutegravir atravessa a placenta. É recomendado que as mulheres com HIV não amamentem para evitar a transmissão do HIV. Em situações em que o uso de fórmulas infantis não é viável e o aleitamento materno durante o tratamento antirretroviral for considerado, devem seguir os guias locais para amamentação e tratamento. De acordo com dados obtidos em animais, presume-se que o dolutegravir seja secretado no leite humano.

    Reações adversas: Reações muito comuns (>1/10): cefaleia, náusea e diarreia. Reações comuns (>1/100 e <1/10): insônia, tontura, sonhos anormais, ansiedade, vômito, flatulência, dor na porção alta do abdômem, dor e desconforto abdominal, erupção cutânea, prurido, fadiga e depressão. Reações incomuns (>1/1000 e <1/100): Hipersensibilidade, síndrome de reconstituição imune, hepatite e ideias suicidas ou tentativas de suicídio (especialmente em pacientes com histórico de depressão ou alterações psiquiátricas pré-existentes). Observou-se semelhança do perfil de segurança entre a população de pacientes virgens de tratamento, a daqueles previamente tratados com antirretrovirais (sem uso prévio de inibidor de integrase) e a dos resistentes a inibidor da integrase. Os aumentos de creatinina foram comparáveis aos observados na terapia de base com ITRNs e semelhantes em pacientes previamente tratados. O perfil de segurança em pacientes coinfectados por hepatite B e/ou C foi semelhante ao observado em pacientes sem coinfecção por esses, embora as taxas de anormalidades de AST e ALT fossem maiores no subgrupo coinfectado. A elevação de marcadores bioquímicos da função hepática compatível com a síndrome de reconstituição imune foi observada em alguns indivíduos coinfectados por hepatite B e/ou C no início do tratamento com Tivicay®, sobretudo naqueles cuja terapia da hepatite B foi interrompida.

    Interações Medicamentosas: Pode aumentar a concentração plasmática de fármacos cuja excreção dependa do OCT2. Efavirenz, etravirina, nevirapina, rifampicina, carbamazepina e tipranavir combinado ao ritonavir reduzem a concentração plasmática de Tivicay®, o que requer ajuste da dose para 50 mg duas vezes ao dia. Não é necessário ajustar a dose de Tivicay® quando coadministrado com etravirina e lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir ou atazanavir/ritonavir. Fosamprenavir combinado ao ritonavir, reduz a concentração plasmática de Tivicay®, mas não exige ajuste da dose. Um estudo da interação medicamentosa com atazanavir, que inibe a UGT1A1, não demonstrou aumento clinicamente importante da concentração plasmática de Tivicay®. O efeito de tenofovir, lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, rilpivirina, boceprevir, telaprevir, prednisona, rifabutina, daclastavir e omeprazol na farmacocinética do Tivicay® foi nulo ou mínimo, portanto, não é necessário ajustar a dose.

    Posologia: Adultos sem resistência a inibidores de integrase: dose recomendada de Tivicay® é de 50 mg uma vez ao dia. Adultos com resistência a inibidores de integrase (documentada ou com suspeita clínica): dose recomendada de Tivicay® é de 50 mg duas vezes ao dia. Adolescentes: dose recomendada de Tivicay® para os pacientes nunca tratados com inibidores da integrase (de 12 até menos de 18 anos e com peso mínimo de 40 kg) é de 50 mg uma vez ao dia. Idosos: Não existem evidências de que os pacientes idosos necessitem de uma dose diferente.

    Superdosagem: A experiência limitada com doses maiores isoladas (até 250 mg em indivíduos saudáveis) não mostrou sinais nem sintomas específicos, exceto aqueles citados como reações adversas. Outros procedimentos devem ser instituídos de acordo com a indicação clínica ou segundo a recomendação do centro nacional de toxicologia, quando disponível. Não há tratamento específico para a superdosagem de Tivicay®. A terapia recomendada é de suporte com monitoramento apropriado, quando necessário. Em razão da alta ligação às proteínas plasmáticas, é improvável que seja removido em quantidade considerável por diálise.

    Dados pós-comercialização: Reações incomuns (>1/1000 e <1/100): artralgia, mialgia e ganho de peso; Reações raras (>1/10000 e <1/1000): falência hepática aguda. Para dados completos sobre a segurança do medicamento, a bula na íntegra deverá ser consultada e poderá ser solicitada à empresa através do Departamento de Informações Médicas da GSK (SAC 08007012233 e/ou medinfo@gsk.com). USO SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Reg MS:101070300. mBL_ L1152_tivicay_com_rev_GDS14_IPI14.  

  • Informações de Segurança

    As reações adversas a seguir foram identificadas em estudos clínicos realizados com Tivicay: cefaleia, náusea, diarreia, insônia, tontura, vômito, hipersensibilidade, síndrome de reconstituição imune, dor e desconforto abdominal e hepatite. Contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao dolutegravir ou a algum dos components da formulação. A dose recomendada de Tivicay é de 50 mg duas vezes ao dia quando há coadministração de etravirina sem reforço de inibidor de protease. Não se deve usar Tivicay com etravirina sem a coadministração de darunavir/ritonavir ou lopinavir/ritonavir em pacientes resistentes a INI. Há relato de reações de hipersensibilidade ao Tivicay, caracterizadas por erupção cutânea, dentre outros, inclusive lesão hepática. Interrompa imediatamente o uso de Tivicay caso surjam sinais ou sintomas de reações de hipersensibilidade. Deve-se monitorar o estado clínico, inclusive as aminotransferases hepáticas.

    Material distribuído exclusivamente para profissionais de saúde habilitados a prescrever e dispensar medicamentos. Recomenda-se a leitura da bula e da monografia do produto, antes da prescrição de qualquer medicamento. Mais informações à disposição, sob solicitação ao Departamento de Informações Médicas (DDG 0800 701 2233 ou medinfo@gsk.com). Para notificar informações de segurança, incluindo eventos adversos, ocorridos durante o uso de medicamentos da GlaxoSmithKline/Stiefel, entre em contato diretamente com o Departamento de Farmacovigilância da empresa pelo e-mail farmacovigilancia@gsk.com ou através do Representante do Grupo de Empresas GSK.

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