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Razões para repensar a Terapia Antirretroviral

    
    

  

TRATAMENTO INICIAL

Optou-se por iniciar a terapia antirretroviral (TARV) com um esquema composto por efavirenz (EFV), tenofovir (TDF), lamivudina (3TC). Uma semana após o início da TARV o paciente retornou ao ambulatório queixando-se de sonolência e tontura pela manhã, o que dificultava suas atividades diárias, além de náuseas. O médico assistente optou por prescrição de sintomáticos e explicou ao paciente que os sintomas eram comuns nas primeiras semanas e que a tendência seria a melhora dos mesmos.

O paciente manteve boa adesão ao tratamento e retornou em setembro de 2012 para reavaliação. Verificou-se que o mesmo apresentava-se bem, relatando melhora importante e que os possíveis eventos adversos não influenciavam tanto nas suas atividades diárias, apesar de episódios pontuais de tonteiras quando acordava mais cedo que o habitual. Apresentava os seguintes resultados de exames laboratoriais: CV < 50 cópias/mL e contagem de linfócitos T CD4+ de 528 células/mL. Exames físicos e demais exames complementares sem alterações dignas de nota.

Como o paciente ainda apresentava alguma sintomatologia, o médico sugeriu a possibilidade de troca para um esquema composto por atazanavir/ritonavir (ATV/r), TDF e 3TC. Entretanto, ao ouvir sobre os possíveis eventos adversos desse esquema, o paciente optou pela manutenção da terapia antirretroviral vigente.

Manteve boa adesão à TARV e às consultas, além de bom controle virológico e imunológico durante o período. A única mudança foi a simplificação do esquema para um comprimido de dose fixa combinada de EFV/TDF/3TC.

 

AVALIAÇÃO CLÍNICA

Em dezembro de 2017, em uma consulta de rotina, os seguintes resultados de exames laboratoriais apresentaram alteração: colesterol total de 244 mg/dL, LDL de 156 mg/dL, HDL de 35mg/dL e triglicerídeos de 265mg/dL. Por ser sedentário e não apresentar hábitos alimentares saudáveis, além de refratário à introdução de novas medicações, optou-se por implementação de medidas não farmacológicas, como atividades físicas regulares e dieta. O paciente retornou em maio de 2018 com novos exames laboratoriais com melhora discreta do perfil metabólico, porém com indicação para início de tratamento farmacológico. Foram explicadas as opções de tratamento, sendo a mais acessível ao paciente a sinvastatina.

Considerando a potencial interação medicamentosa entre sinvastatina e efavirenz6, optou-se também pela troca da TARV para dolutegravir (DTG) + TDF/3TC. Retornou para revisão relatando resolução do quadro de tontura ao acordar mais cedo, além da sensação de maior disposição pela manhã.

Em setembro de 2018 retornou com os seguintes resultados de exames laboratoriais: CV < 50 cópias/mL; contagem de linfócitos T CD4+ de 751 células/mL; colesterol total 188mg/dL; LDL de 106mg/dL e triglicerídeos de 210mg/dL. Outros parâmetros laboratoriais sem alterações dignas de nota.

 

DISCUSSÃO DO CASO

Com os avanços da terapia antirretroviral nos últimos anos, a maioria dos pacientes consegue atingir a supressão virológica sustentada se mantiverem boa adesão ao tratamento. Com isso, as necessidades individuais podem levar à indicação de troca dos esquemas ARV em uso, no sentido de atender as individualidades de cada paciente, mesmo aquele com carga viral indetectável.

No caso do paciente, a troca da terapia foi motivada inicialmente devido à necessidade de minimizar possíveis interações medicamentosas. Quando comparado a outros antirretrovirais, o DTG apresenta perfil de interação medicamentosa favorável devido ao seu metabolismo via UGT1A1 com um componente CY3A4 menor. Dessa forma, não é esperado que o DTG induza ou iniba esta última via, envolvida na metabolização de outros fármacos, como as estatinas, exemplificada nesse caso pela sinvastatina.

A troca, porém, veio associada a benefícios adicionais observados também na literatura clínica como melhora no perfil lipídico e melhora dos eventos adversos do sistema nervoso central (SNC).

Na terapia antirretroviral com EFV é comum haver efeitos colaterais relacionados ao SNC com possibilidade de melhora ao longo do tempo. Entretanto, dados recentes demonstram que os distúrbios neuropsiquiátricos podem de fato persistir em mais da metade dos pacientes que recebem terapia com EFV.

No caso do paciente, apesar da melhora, ele nunca permaneceu totalmente assintomático, sendo inclusive cogitada a possibilidade de troca do EFV com poucos meses de tratamento. Uma análise comparativa entre as drogas concluiu que a troca de EFV para DTG foi associada à diminuição da toxicidade no SNC com melhora significativa na qualidade de vida. Além disso, esse mesmo estudo demonstrou melhora no perfil lipídico dos pacientes (colesterol total, LDL, HDL e triglicerídeos) após a troca.

Por fim, o caso clínico exemplifica a importância da avaliação integral e contínua do paciente e não apenas os desfechos virológico e imunológico. Em muitos casos, a substituição (switch) pode apresentar vantagens relativas à diminuição de eventos adversos, ao perfil de interações medicamentosas do ARV e quando há comorbidades associadas, mesmo em um paciente em supressão virológica.1,5    

  • Referências bibliográficas

    1. BRITES, C. Estratégias de troca (switch) na terapia antirretroviral atual. BJID Educacao Medica Continuada, 2(1):24-32, 2016.

    2. TIVICAY (dolutegravir sodico). Bula do produto.

    3. GUTIERREZ, F. Prediction of Neuropsychiatric Adverse Events Associated with Long-Term Efavirenz Therapy, Using Plasma Drug Level Monitoring. Clin Infect Dis, 41(11): 1648-1653. 2005.

    4. BRACCHI, M. et al. Multicentre open-label pilot study of switching from efavirenz to dolutegravir for central nervous system (CNS) toxicity. International Congress of Drug Therapy in HIV Infection 23-26 October 2016, Glasgow, UK. J Int AIDS Soc,19 (8 Suppi 7): 21487, P209, 2016. Disponível em: <http://jiasociety.org/index.php/jias/article/vier/21487/pdf_1>. Acesso em: 22 nov. 2018.

    5. BRASIL. Ministerio da Saude. Protocolo Clinico e Diretrizes Terapeuticas para manejo da infecção pelo HIV em adultos. Disponivel em: <http://www.aids.gov.br/pt-br/pub/2013/protocolo-clinico-e-diretrizesterapeuticaspara-manejo-da-infeccao-pelo-hiv-em-adultos> Acesso em 11 dez 2018.

    6. WALMSLEY, S. et al. Dolutegravir Plus Abacavir/Lamivudine for the Treatment of HIV-1 Infection in Antiretroviral Therapy Patients: Week 96 and Week 144 Results From the SINGLE Randomized Clinical Trial. J Acquir Immune Defic Syndr, 70(5): 515-9, 2015.

    7. WALMSLEY, SL. et al. Dolutegravir plus abacavir/lamivudine for the treatment of HIV-1 Infection. N Engl J Med, 369(19):1807-18, 2013.

    8. MOLINA, J-M. et al. Once-daily dolutegravir versus darunavir plus ritonavir for treatment adults with HIV-1 infection (FLAMINGO): 96 week results from a randomised, open-label, phase 3b study. Lancet HIV, 2(4): e127-36, 2015.

    9. ORRELL, C. et al. Fixed-dose combination dolutegravir, abacavir, and lamivudine versus ritonavir-boosted atazanavir plus tenofovir disoproxil fumarate and emtricitabine in previously untreated women with HIV-1 infection (ARIA): week 48 results from a randomised, open-label, non-inferiority, phase 3b study. The Lancet, 4(12): e536-e526, 2017.

    10. ABOUD, M. et al. Superior efficacy of dolutegravir (DTG) plus 2 nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) compared with lopinavir/ ritonavir (LPV/RTV) plus 2 NRTIs in second-line treatment: interim data from the DAWNING study. In: IAS, 9, 2017, Paris. Conference Reports for NATAP. TUAB0105LB. Disponível em:<http://www.natap.org/2017/IAS/IAS_26.htm>. Acesso em: 22 nov. 2018.

    11. CAHN, P. et al. Dolutegravir versus raltegravir in antiretroviral- experienced, integrase-inhibitor adults with HIV: week 48 results from the randomised, double-blind, non-inferiority SAILING study. Lancet, 382: 700-8, 2013.

    12. LLIBRE, JM, et al. Genetic barrier to resistance for dolutegravir. AIDS Re; 17: 59–68; 2015.

    13. RAFFI, F. et al. Once-daily dolutegravir versus twice-daily raltegravir in antiretroviral adult switch HIV-1 infection (SPRING-2 study): 96 week results from a randomised, double- blind, non inferiority trial. Lancet Infect Dis, 13: 927-35, 2013.

    14. VIANI, RM. et al. Safety, pharmacokinetics and efficacy of dolutegravir in treatment-experienced HIV-1 infected adolescents: 48-week results from IMPAACT P1093. Pediatr Infect Dis J, 34(11): 1207–1213, 2015.

    15. WIZNIA, A. et al. IMPAACT 1093: Dolutegravir in 6- to 12-year-old-HIV-infected children: 48-week results. In: CROI, 2016, Boston. Abstract 806. Disponível em: <http://www.croiconference.org/sessions/impaact-1093-dolutegravir-6-12-year-old-hiv-infected-children-48-week-results >. Acesso em 22 nov. 2018.

    16. TROTTIER, B. et al. Dolutegravir/ abacavir/lamivudine versus current ART in virally suppressed patients (STRIIVING): a 48-week, randomized, non-inferiority, open-label, Phase IIIb study. Antivir Ther, 22(4): 25-305, 2017.

    17. MASCOLINI, M. Switch to dolutegravir noninferior to continued PI in older group with heart risk. In: IAS, 9, 2017, Paris. Conference Reports for NATAP. Disponível em: <http://www.natap.org/2017/IAS/IAS_82.htm> Acesso em 22 nov. 2018.

    18. VAVRO, CL. et al. Durable efficacy and limited integrase resistance evolution in subjects receiving dolutegravir after failing prior integrase inhibitor (INI) regimens: week 48 results from VIKING-3. 2014 Disponível em: <http://regist2.virology-education.com/2014/12EU/docs/23_vavro.pdf> Acesso em 22 nov. 2018.

    19. WALMSLEY, S. et al. Dolutegravir regimen statistically superior to efavirenz/tenofovir/emtricitabine: 96-week results from the SINGLE study (ING114467). In: CROI, 21, 2014, Boston. Abstracts 543. Disponível em: <http://www.croiconference.org/sites/all/abstracts/543.pdf >. Acesso em 22 nov. 2018.

  • Tivicay® (dolutegravir sódico)

    Indicação: tratamento da infecção pelo HIV em combinação com outros agentes antirretrovirais em adultos e crianças acima de 12 anos, com peso mínimo de 40 kg.

    Contraindicações: administração de Tivicay® com a dofetilida, pilsicainida e em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao dolutegravir ou a algum dos excipientes.

    Precauções e advertências: Relato de reações de hipersensibilidade aos inibidores da integrase, inclusive ao Tivicay®. Interrompa imediatamente o uso caso surjam sinais ou sintomas: erupção cutânea intensa ou acompanhada de febre, mal-estar geral, fadiga, dor muscular ou articular, vesículas, lesões orais, conjuntivite, edema facial, hepatite, eosinofilia, angioedema. Deve-se monitorar o estado clínico, inclusive as aminotransferases hepáticas, e iniciar tratamento adequado. A demora em interromper o tratamento depois do início da reação de hipersensibilidade pode ser fatal. Pacientes podem apresentar uma reação inflamatória e infecções oportunistas residuais ou assintomáticas (retinite por citomegalovírus, micobacterianas generalizadas e/ou focais e a pneumonia por Pneumocystis jiroveci (P. carinii)), que causa distúrbios clínicos graves ou agravamento dos sintomas. Distúrbios autoimunes podem ocorrer (doença de Graves, polimiosite e síndrome de Guillain-Barré) nos casos de reconstituição imune. O tempo até o início é mais variável e podem ocorrer muitos meses do início do tratamento e, às vezes, têm apresentação atípica. A elevação de marcadores bioquímicos da função hepática compatível com a síndrome de reconstituição imune foi observada em alguns pacientes coinfectados por hepatite B e/ou C no início do tratamento com Tivicay®. Recomenda-se o monitoramento bioquímico da função hepática. Cuidado especial em iniciar ou manter tratamento efetivo da hepatite B ao instituir a terapia com dolutegravir nos pacientes coinfectados por hepatite B. Pacientes tratados com Tivicay® ou qualquer outra terapia antirretroviral ainda podem ter infecções oportunistas e outras complicações da infecção por HIV. Não deve ser coadministrado com antiácidos que contenham cátions polivalentes. Recomenda-se a administração duas horas antes ou seis horas depois desses medicamentos. Tivicay® pode aumentar a concentração de metformina. Os pacientes devem ser monitorados durante o tratamento e pode ser necessário ajustar a dose de metformina.

    Gravidez e Lactação: Categoria D de risco. Tivicay® deve ser usado durante a gravidez somente se o benefício esperado justificar o risco potencial para o feto. As mulheres com potencial de engravidar devem submeter-se a um teste de gravidez antes do início do tratamento com Tivicay® e devem usar contracepção eficaz ao longo do tratamento. O uso do produto deve ser evitado no primeiro trimestre. Estudos de toxicidade reprodutiva em animais mostraram que o dolutegravir atravessa a placenta. É recomendado que as mulheres com HIV não amamentem para evitar a transmissão do HIV. Em situações em que o uso de fórmulas infantis não é viável e o aleitamento materno durante o tratamento antirretroviral for considerado, devem seguir os guias locais para amamentação e tratamento. De acordo com dados obtidos em animais, presume-se que o dolutegravir seja secretado no leite humano.

    Reações adversas: Reações muito comuns (>1/10): cefaleia, náusea e diarreia. Reações comuns (>1/100 e <1/10): insônia, tontura, sonhos anormais, ansiedade, vômito, flatulência, dor na porção alta do abdômem, dor e desconforto abdominal, erupção cutânea, prurido, fadiga e depressão. Reações incomuns (>1/1000 e <1/100): Hipersensibilidade, síndrome de reconstituição imune, hepatite e ideias suicidas ou tentativas de suicídio (especialmente em pacientes com histórico de depressão ou alterações psiquiátricas pré-existentes). Observou-se semelhança do perfil de segurança entre a população de pacientes virgens de tratamento, a daqueles previamente tratados com antirretrovirais (sem uso prévio de inibidor de integrase) e a dos resistentes a inibidor da integrase. Os aumentos de creatinina foram comparáveis aos observados na terapia de base com ITRNs e semelhantes em pacientes previamente tratados. O perfil de segurança em pacientes coinfectados por hepatite B e/ou C foi semelhante ao observado em pacientes sem coinfecção por esses, embora as taxas de anormalidades de AST e ALT fossem maiores no subgrupo coinfectado. A elevação de marcadores bioquímicos da função hepática compatível com a síndrome de reconstituição imune foi observada em alguns indivíduos coinfectados por hepatite B e/ou C no início do tratamento com Tivicay®, sobretudo naqueles cuja terapia da hepatite B foi interrompida.

    Interações Medicamentosas: Pode aumentar a concentração plasmática de fármacos cuja excreção dependa do OCT2. Efavirenz, etravirina, nevirapina, rifampicina, carbamazepina e tipranavir combinado ao ritonavir reduzem a concentração plasmática de Tivicay®, o que requer ajuste da dose para 50 mg duas vezes ao dia. Não é necessário ajustar a dose de Tivicay® quando coadministrado com etravirina e lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir ou atazanavir/ritonavir. Fosamprenavir combinado ao ritonavir, reduz a concentração plasmática de Tivicay®, mas não exige ajuste da dose. Um estudo da interação medicamentosa com atazanavir, que inibe a UGT1A1, não demonstrou aumento clinicamente importante da concentração plasmática de Tivicay®. O efeito de tenofovir, lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, rilpivirina, boceprevir, telaprevir, prednisona, rifabutina, daclastavir e omeprazol na farmacocinética do Tivicay® foi nulo ou mínimo, portanto, não é necessário ajustar a dose.

    Posologia: Adultos sem resistência a inibidores de integrase: dose recomendada de Tivicay® é de 50 mg uma vez ao dia. Adultos com resistência a inibidores de integrase (documentada ou com suspeita clínica): dose recomendada de Tivicay® é de 50 mg duas vezes ao dia. Adolescentes: dose recomendada de Tivicay® para os pacientes nunca tratados com inibidores da integrase (de 12 até menos de 18 anos e com peso mínimo de 40 kg) é de 50 mg uma vez ao dia. Idosos: Não existem evidências de que os pacientes idosos necessitem de uma dose diferente.

    Superdosagem: A experiência limitada com doses maiores isoladas (até 250 mg em indivíduos saudáveis) não mostrou sinais nem sintomas específicos, exceto aqueles citados como reações adversas. Outros procedimentos devem ser instituídos de acordo com a indicação clínica ou segundo a recomendação do centro nacional de toxicologia, quando disponível. Não há tratamento específico para a superdosagem de Tivicay®. A terapia recomendada é de suporte com monitoramento apropriado, quando necessário. Em razão da alta ligação às proteínas plasmáticas, é improvável que seja removido em quantidade considerável por diálise.

    Dados pós-comercialização: Reações incomuns (>1/1000 e <1/100): artralgia, mialgia e ganho de peso; Reações raras (>1/10000 e <1/1000): falência hepática aguda. Para dados completos sobre a segurança do medicamento, a bula na íntegra deverá ser consultada e poderá ser solicitada à empresa através do Departamento de Informações Médicas da GSK (SAC 08007012233 e/ou medinfo@gsk.com). USO SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Reg MS:101070300. mBL_ L1152_tivicay_com_rev_GDS14_IPI14.  

  • Informações de Segurança

    As reações adversas a seguir foram identificadas em estudos clínicos realizados com Tivicay: cefaleia, náusea, diarreia, insônia, tontura, vômito, hipersensibilidade, síndrome de reconstituição imune, dor e desconforto abdominal e hepatite. Contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao dolutegravir ou a algum dos components da formulação. A dose recomendada de Tivicay é de 50 mg duas vezes ao dia quando há coadministração de etravirina sem reforço de inibidor de protease. Não se deve usar Tivicay com etravirina sem a coadministração de darunavir/ritonavir ou lopinavir/ritonavir em pacientes resistentes a INI. Há relato de reações de hipersensibilidade ao Tivicay, caracterizadas por erupção cutânea, dentre outros, inclusive lesão hepática. Interrompa imediatamente o uso de Tivicay caso surjam sinais ou sintomas de reações de hipersensibilidade. Deve-se monitorar o estado clínico, inclusive as aminotransferases hepáticas.

    Material distribuído exclusivamente para profissionais de saúde habilitados a prescrever e dispensar medicamentos. Recomenda-se a leitura da bula e da monografia do produto, antes da prescrição de qualquer medicamento. Mais informações à disposição, sob solicitação ao Departamento de Informações Médicas (DDG 0800 701 2233 ou medinfo@gsk.com). Para notificar informações de segurança, incluindo eventos adversos, ocorridos durante o uso de medicamentos da GlaxoSmithKline/Stiefel, entre em contato diretamente com o Departamento de Farmacovigilância da empresa pelo e-mail farmacovigilancia@gsk.com ou através do Representante do Grupo de Empresas GSK.

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