Você está deixando o Portal Médico GSK

Você está prestes a deixar o site da GSK. Ao clicar neste link, você será direcionado a um site que não pertence ou é controlado pela GSK. Portanto, a GSK não é responsável por demais conteúdos presentes neste site.

Continuar

Voltar

Eficácia

Synflorix é indicada para a imunização ativa de bebês e crianças de 6 semanas a 5 anos de idade contra doença pneumocócica invasiva, pneumonia e otite média aguda causadas por Streptococcus pneumoniae de sorotipos 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F e 23F. Veja as seções Resultados de Eficácia, Características Farmacológicas e Advertências e Precauções para informações de proteção contra sorotipos específicos de pneumococos. O uso da Synflorix deve ser determinado com base nas recomendações oficiais, considerando-se o impacto da doença invasiva nas diferentes faixas etárias bem como a variabilidade epidemiológica dos sorotipos nas diversas áreas geográficas.

  • A eficácia e eficiência da vacina Synflorix foram avaliadas em ensaios clínicos Em um estudo clínico em larga escala de fases III/IV, duplo-cego, randomizado por agrupamento, controlado, conduzido na Finlândia (FinIP), as crianças foram randomizadas para 4 grupos, de acordo com os dois esquemas de vacinação de bebês [esquema primário de 2 doses (3, 5 meses de idade) ou 3 doses (3, 4, 5 meses de idade), seguindo-se uma dose de reforço aos 11 meses de idade] para receber Synflorix (2/3 do agrupamento) ou a vacina contra a hepatite, como controle (1/3 do agrupamento). Nos coortes de catch-up, as crianças entre 7-11 meses de idade na primeira dose, receberam 2 doses da vacina Synflorix ou vacina hepatite B controle, seguida de um reforço, e crianças entre 12-18 meses de idade na primeira dose recebida, receberam 2 doses de Synflorix ou vacina hepatite A controle. O acompanhamento médio, de primeira vacinação, foi de 24 a 28 meses para a doença invasiva, pneumonia hospitalar diagnosticada e ambulatorial e com prescrição de antimicrobianos. Em um estudo agrupado, os bebês foram acompanhados até aproximadamente 21 meses de idade, para avaliar o impacto de Synflorix no portador nasofaríngeo.

     

    Em um ensaio clínico de fase III de grande escala, randomizado e duplo-cego (Estudo clínico em Otite Média e Pneumonia - COMPAS), bebês saudáveis com idade entre 6 a 16 semanas receberam Synflorix ou a vacina contra a hepatite B, como controle, aos 2, 4 e 6 meses de idade, seguida, respectivamente, por Synflorix ou pela vacina contra a hepatite A, como controle, dos 15 aos 18 meses de idade.

  •  Eficiência/eficácia no coorte de bebês abaixo de 7 meses de vida na ocasião do recrutamento

     

    A eficiência ou eficácia da vacina (EV) foi demonstrada na prevenção de DPI confirmada por cultura causada pelos sorotipos pneumocócicos da vacina, quando Synflorix foi administrada a bebês pelos esquemas 2+1 ou 3+1 no estudo FinIP ou pelo esquema 3+1 no estudo COMPAS (ver Tabela 1).

    No estudo FinIP, a EV observada contra DPI confirmada por cultura causada por qualquer sorotipo foi de 100% (IC 95%: 85,6-100,0%; 0 vs. 14 casos) para o esquema 3+1, 85,8% (IC 95%: 49,1-97,8%; 2 vs. 14 casos) para o esquema 2+1 e 93,0% (IC 95%: 74,9-98,9%; 2 vs. 14 casos) independentemente do esquema de vacinação primária. No estudo COMPAS, o resultado foi de 66,7% (95% IC, 21,8% - 85,9%, 7 vs. 21 casos).

     

    Efetividade após a imunização de recuperação (catch-up)

     

    Entre as 15.447 crianças nos coortes vacinados em esquema de catch-up, não houve nenhum caso de DPI confirmado por cultura nos grupos de Synflorix, enquanto 7 casos de DPI foram observados nos grupos de controle (sorotipos 7F e 14 no coorte de 7-11 meses e sorotipos 3, 4, 6B, 15C e 19F no coorte de 12-18 meses).

     

    Efetividade contra DPI na vigilância pós-comercialização

     

    Em Quebec, no Canadá, Synflorix foi introduzida no programa de imunização de bebês (duas doses primárias administradas a bebês com menos de 6 meses de vida e uma dose de reforço aos 12 meses), depois de 4,5 anos de uso de Synflorix. Com base em 1,5 ano de vigilância após a introdução de Synflorix, com mais de 90% de cobertura no grupo etário elegível para receber a vacina, uma redução na incidência de DPI causada pelos sorotipos incluídos na vacina (devido, em grande parte, a alterações na doença causada pelo sorotipo 7F) foi observada, sem que houvesse aumento concomitante na incidência de DPI causada por sorotipos não contidos na vacina. Isso levou a uma redução geral na incidência de DPI no grupo etário alvo, em comparação com a incidência relatada durante o período anterior. De modo geral, a incidência de DPI foi de 35/100.000 pessoas-ano nos coortes expostos a vacina pneumocócica 10-valente (conjugada) e de 64/100.000 pessoas-ano naqueles expostos à vacina pneumocócica 7-valente (conjugada), representando uma diferença estatisticamente significativa (p=0,03). Nenhuma correlação direta de causa e efeito pode ser deduzida pelos estudos observacionais desse tipo.

     

    No Brasil, a efetividade da vacina pneumocócica 10-valente conjugada foi avaliada em um estudo caso-controle no qual foram analisados 316 casos e 1219 controles pareados por idade e local de residência. Os casos foram recrutados em 10 estados do Brasil selecionados para a vigilância de DPI definida pelo isolamento de pneumococo de fluído normalmente estéril (p.ex. sangue, LCR, líquido pleural). Os controles foram selecionados através do Registro Nacional de Nascidos Vivos. O estudo incluiu crianças a partir de 2 meses de idade que seriam elegíveis para receber a vacina pneumocócica 10-valente (conjugada) que foi administrada em esquema 3+1 (2, 4 , 6 e 12 meses de idade) e uma dose de catch-up (12 a 24 meses de idade) no ano de introdução da vacina em 2010. Os resultados de efetividade contra DPI causada por sorotipos vacinais estão apresentados na tabela abaixo:

     

    Tabela 2: Efetividade da vacina pneumocócica 10-valente (conjugada) (PCV10) contra diferentes desfechos de doença pneumocócica invasiva (DPI) nos casos (n=316) e controles (n=1219) na análise de efetividade.

  •  A eficácia de Synflorix contra a pneumonia adquirida na comunidade (PAC) provavelmente bacteriana foi demonstrada no coorte "de acordo com o protocolo" (ATP) (imunizado pelo menos com a série primária de três doses) (valor P £ 0,002) como objetivo primário do estudo COMPAS durante o acompanhamento de 38 meses do início do estudo.

     

    A PAC provavelmente bacteriana é definida como casos de PAC confirmados por radiologia com consolidação alveolar / efusão pleural em raios X de tórax, ou com infiltrados não alveolares, porém com proteína C reativa (CRP) ≥ 40 mg/L.

     

    A eficácia da vacina contra PAC provavelmente bacteriana observada nesse estudo é apresentada abaixo (Tabela 3).

     

    Tabela 3: Números e porcentagens de indivíduos com PAC provavelmente bacteriana(*), após 3 doses de Synflorix ou uma vacina de controle, e eficácia da vacina (coorte ATP para eficácia)

    Em uma análise intermediária (durante um período de observação de 38 meses do início do estudo), a eficácia da vacina contra a PAC com consolidação alveolar ou efusão pleural foi de 25,7% (IC 95%: 8,4; 39,6), e contra a PAC clinicamente suspeita encaminhada para raios X foi de 6,7% (IC 95%: 0,7; 12,3).

     

    Durante um longo período de observação de 48 meses do início do estudo, a eficácia da vacina contra PAC provavelmente bacteriana foi de 18,2% (IC 95%: 4,1, 30,3), contra PAC com consolidação alveolar ou efusão pleural foi de 22,4% (IC 95%: 5,7, 36,1) e contra suspeita clínica de PAC encaminhada para avaliação radiológica foi de 7,3% (IC 95%: 1,6, 12,6).

     

    No estudo FinIP, a eficácia da vacina na redução dos casos diagnosticados de pneumonia hospitalar (identificados com base na CID 10 códigos para pneumonia) foi de 26,7% (IC 95%: 4,9; 43,5) no esquema infantil 3 + 1 e 29,3% (IC 95%: 3,0; 53,4) no 7 - coorte de 1 mês e 22,4% (IC 95%: -8,7; 44,8) no coorte de 12 - 18 meses.

  • Dois estudos de eficácia, COMPAS e POET (Pneumococcal Otitis Media Efficacy Trial), foram conduzidos com vacinas pneumocócicas conjugadas contendo a proteína D: Synflorix e uma vacina conjugada 11 valente sob investigação (que, adicionalmente, continha o sorotipo 3), respectivamente.

     

    No COMPAS, 7.214 indivíduos [Coorte Total Vacinada (TVC)] foram incluídos na análise de eficácia de OMA, dos quais 5.989 indivíduos estavam na coorte ATP (Tabela 4).

    Em outro ensaio clínico de eficácia, duplo-cego e randomizado POET, realizado na República Tcheca e na Eslováquia, 4.968 lactentes (coorte ATP) receberam ou a vacina em investigação 11-valente (11Pn-PD), que continha os dez sorotipos de Synflorix juntamente com o sorotipo 3 – para o qual não foi demonstrada eficácia -, ou uma vacina de controle (vacina hepatite A), de acordo com o esquema vacinal de 3, 4, 5 e 12-15 meses (Tabela 5).

     

    A eficácia da vacina 11Pn-PD contra a primeira ocorrência de um episódio de OMA por um sorotipo dessa vacina foi de 52,6% (IC de 95%: 35,0- 65,5). A eficácia específica por sorotipo contra o primeiro episódio de OMA foi demonstrada para os sorotipos 6B (86,5%; IC de 95%: 54,9-96,0), 14 (94,8%; IC de 95%: 61,0- 99,3), 19F (43,3%; IC de 95%: 6,3- 65,4) e 23F (70,8%; IC de 95%: 20,8-89,2). Para os outros sorotipos da vacina, o número de casos de OMA foi muito limitado para permitir que se tirasse qualquer conclusão sobre a eficácia. A eficácia contra qualquer episódio de OMA por qualquer sorotipo pneumocócico foi de 51,5% (36,8-62,9). Tanto no estudo COMPAS (com base nos poucos casos relatados) quanto no estudo POET, não se observou aumento na incidência de OMA devido a não vacinação/não reação cruzada de sorotipos, caso esse em que a vacina 11 Pn-PD apresentou eficácia de 8,5% (-64,2: 49,0) no POET, ou devido a outros patógenos bacterianos ou sorotipos não incluídos na vacina. A eficácia estimada desse medicamento contra qualquer episódio clínico de otite média, independentemente da etiologia, foi de 33,6% (IC de 95%: 20,8- 44,3) no POET.

     

    Com base na ligação imunológica da resposta funcional (OPA) da Synflorix com a da formulação 11-valente, administrada no POET, espera-se que a Synflorix confira eficácia protetora idêntica contra a OMA.

  •  Na FinIP, o coorte infantil do total de vacinados, a vacinação com Synflorix reduziu as prescrições ambulatoriais para a amoxicilina, o antibiótico mais prescrito para OMA, por 7,9% (IC 95%: 2,0: 13,4) no esquema 3 + 1 e 7,5% (IC 95%: 0,9; 13,6), no esquema 2 + 1. Nos grupos de Synflorix, houve uma tendência para redução na prescrição de antimicrobianos ambulatoriais e na prescrição dos antimicrobianos geralmente recomendados para otite média e infecções respiratórias.

  •  O efeito da vacina pneumocócica 10-valente (conjugada) sobre o estado do portador nasofaríngeo foi estudado em dois estudos randomizados, duplo-cegos, utilizando um controle inativo: no estudo agrupado FinIP na Finlândia (5.092 indivíduos) e no COMPAS (1.921 indivíduos).

     

    Em ambos os estudos, Synflorix reduziu significativamente o portador do tipo vacinal (combinado e individualmente, 6B, 19F e 23F), com uma tendência de aumento após a vacinação de reforço no portador nasofaríngeo do tipo não vacinal/sem reatividade cruzada, resultando em uma redução consistente do estado de portador geral para pneumococos. No estudo agrupado, também foi observada uma redução significativa para o sorotipo 14 da vacina e para o sorotipo 19A com reatividade cruzada.

  • Não-inferioridade imunológica à vacina pneumocócica 7-valente (conjugada)

     

    Conforme recomendado pela OMS, a avaliação da eficácia potencial contra a DPI pré-licenciamento se baseia na comparação quanto às respostas imunes aos sete sorotipos comuns entre Synflorix e a vacina pneumocócica 7-valente (conjugada), cuja eficácia protetora foi anteriormente avaliada. Mediram-se também as respostas imunológicas aos três sorotipos adicionais de Synflorix.

     

    Num ensaio clínico de comparação direta com a vacina pneumocócica 7-valente (conjugada), demonstrou-se a não inferioridade da resposta imunológica à Synflorix medida por ELISA para todos os sorotipos, exceto o 6B e o 23F (limite superior do IC de 96,5% relativo à diferença entre os grupos >10%) (Tabela 1). Em relação aos sorotipos 6B e 23F, respectivamente 65,9% e 81,4% dos bebês vacinados aos 2, 3 e 4 meses atingiram o limite de anticorpos (i.e. 0,20 μg/ml) um mês após a terceira dose de Synflorix, versus 79,0% e 94,1%, respectivamente, após três doses da vacina pneumocócica 7-valente (conjugada). Não está clara a relevância clínica dessas diferenças visto que foi observado em um estudo clínico duplo cego randomizado que Synflorix é efetiva contra DPI causada pelo sorotipo 6B (Tabela 2).

     

    As porcentagens de indivíduos vacinados que atingiram o limite para os três sorotipos adicionais (1, 5 e 7F) de Synflorix foram respectivamente de 97,3%, 99,0% e 99,5%, e estes índices foram pelo menos tão bons como a resposta agregada da vacina pneumocócica 7-valente (conjugada) contra os sete sorotipos comuns (95,8%).

    As concentrações médias geométricas (GMC) de anticorpos após a vacinação primária conferidas por Synflorix contra os sete sorotipos comuns foram inferiores às propiciadas pela vacina pneumocócica 7-valente (conjugada). As GMCs antes da dose de reforço (de 8 a 12 meses após a última dose da vacinação primária) foram no geral idênticas para ambas. Após a dose de reforço, as GMCs conferidas por Synflorix foram inferiores para a maioria dos sorotipos comuns em comparação com a vacina pneumocócica 7-valente (conjugada).

     

    No mesmo ensaio clínico, Synflorix demonstrou gerar anticorpos funcionais contra todos os seus sorotipos. Em relação a cada um dos sete sorotipos comuns, de 87,7% a 100% dos indivíduos que receberam Synflorix® e de 92,1% a 100% dos que utilizaram a vacina pneumocócica 7-valente (conjugada) atingiram títulos de atividade opsonofagocítica (OPA) ≥8, um mês após a terceira dose. A diferença entre ambas as vacinas em porcentagem de indivíduos com títulos OPA ≥8 foi <5% para todos os sorotipos comuns, incluindo o 6B e o 23F. Após a imunização primária e de reforço, os títulos médios geométricos (GMTs) de anticorpos OPA conferidos por Synflorix foram inferiores aos obtidos pela vacina pneumocócica 7-valente (conjugada) para os sete sorotipos comuns, exceto para o sorotipo 19F.

     

    Para os sorotipos 1, 5 e 7F, as porcentagens dos que atingiram títulos OPA ≥8 com Synflorix foram, respectivamente, de 65,7%, 90,9% e 99,6% após o esquema de vacinação primária e de 91,0%, 96,3% e 100% após a dose de reforço. A resposta OPA para os sorotipos 1 e 5 foi inferior em magnitude comparativamente à resposta para cada um dos outros sorotipos. As implicações desse achado quanto à eficácia protetora não são conhecidas. A resposta para o sorotipo 7F ocorreu no mesmo intervalo que a dos sete sorotipos comuns às duas vacinas.

     

    O impacto direto de Synflorix sobre a DPI varia entre os países e estima-se que oscile entre 54% e 88%, dependendo da proporção de DPIs causadas pelos sorotipos nela contidos.

     

    A administração da quarta dose (de reforço) no segundo ano de vida demonstrou a resposta de anticorpo anamnéstica medida por ELISA e OPA para os 10 sorotipos incluídos na vacina, evidenciando-se a indução da memória imunológica após o curso primário de três doses.

     

    Também foi demonstrado que a vacina pneumocócica 10-valente (conjugada) induz resposta imune aos sorotipos 6 A e 19 A. Foi observado um aumento de 5,5 e 6,1 na concentração média geométrica, um mês após a dose de reforço em comparação a concentração pré-reforço, para os sorotipos 6 A e 19 A, respectivamente. Com relação ao GMT, medido por OPA, foi observado um aumento de 6,7 e 6,1, respectivamente, quando comparado com a concentração pré-reforço.

     

    Em um estudo clínico, no qual as crianças foram vacinadas com 6, 10 e 14 semanas, a porcentagem de crianças vacinadas com a vacina pneumocócica 10-valente (conjugada) que apresentaram concentração de anticorpos ≥ 0,20 µg/ml e com títulos OPA ≥ 8 estava no mesmo nível que a porcentagem dos vacinados com a vacina pneumocócica 7-valente (conjugada), para os sete sorotipos em comum. As diferenças observadas na porcentagem de pacientes com títulos OPA ≥ 8 foi menor que 5% para todos os sorotipos exceto o 19F (que a porcentagem foi maior no grupo vacinado com a vacina pneumocócica 10-valente (conjugada).

  • Em oito ensaios clínicos realizados em vários países da Europa, no Chile e nas Filipinas, avaliou-se a imunogenicidade de Synflorix após a série de vacinação primária de três doses (N=3.089), de acordo com diferentes esquemas vacinais (de 6-10-14 semanas, 2-3-4, 3-4- 5 meses ou 2-4-6 meses de idade). A quarta dose (de reforço) foi administrada a 1.976 indivíduos em seis ensaios clínicos. No geral observaram-se respostas semelhantes com os diferentes esquemas, embora se tenham verificado respostas imunes um pouco superiores para o de 2-4-6 meses.

     

    Uma dose de desafio simples com polissacarídeo aos 12 meses de idade gerou resposta anamnéstica de anticorpos para os dez sorotipos pneumocócicos incluídos na vacina, o que se considerou indicativo de indução de memória imunológica depois da série primária de Synflorix.

  • A imunogenicidade de Synflorix em bebês muito prematuros (nascidos após um período de gestação de 27-30 semanas) (N=42), bebês prematuros (nascidos após um período de gestação de 31-36 semanas) (N=82) e bebês nascidos à termo (nascidos após um período de gestação superior a 36 semanas) (N=132) foi avaliada seguindo-se um esquema de três doses de vacinação primária, aos 2, 4 e 6 meses de idade. Realizou-se a avaliação da imunogenicidade em 44 bebês muito prematuros, 69 bebês prematuros e 127 bebês nascidos à termo após uma dose de reforço aos 16-18 meses de idade.

    Independentemente da maturidade, um mês após a vacinação primária pelo menos 92,7% dos indivíduos atingiram concentrações de anticorpos ELISA ≥0,2 mcg/mL e pelo menos 81,7% atingiram títulos OPA ≥8 para todos os sorotipos da vacina, com exceção do sorotipo 1 (pelo menos 58,8% atingiram títulos OPA ≥8). Observaram-se GMCs de anticorpos ELISA e GMTs de OPA semelhantes em todos os bebês, exceto pelo fato de que as GMCs de anticorpos foram mais baixas para os sorotipos 4, 5 e 9V nos muito prematuros e para o sorotipo 9V em prematuros e o GMT de OPA foi mais baixo para o sorotipo 5 nos muito prematuros.

     

    Aumentos de GMCs de anticorpos ELISA e GMTs de OPA foram observados para todos os sorotipos um mês após a dose de reforço, o que indica memória imunológica. Os GMCs de anticorpos ELISA e os GMTs de OPA foram semelhantes entre todos os bebês, exceto pelo fato de que em muito prematuros se verificou GMT de OPA menor para o sorotipo 5. De modo geral, pelo menos 97,6% dos indivíduos atingiram concentrações de anticorpos ELISA ≥0,2 mcg/mL e pelo menos 91,9% atingiram títulos OPA ≥8 para todos os sorotipos da vacina.

     

    As respostas imunológicas à proteína D após a vacinação primária e a de reforço foram semelhantes entre os bebês muito prematuros, os bebês prematuros e bebês nascidos à termo.

  • As respostas imunológicas de crianças mais velhas não vacinadas previamente foram avaliadas em três estudos clínicos. Crianças com idade entre 7 e 11 meses receberam duas doses primárias seguidas de uma dose de reforço no segundo ano de vida. As respostas imunológicas depois da dose de reforço de Synflorix nesse grupo etário foram, em geral, semelhantes às observadas depois da dose de reforço em bebês com menos de 6 meses de idade sensibilizados com três doses.

     

    Em crianças com idade entre 12-23 meses, a resposta imunológica gerada depois de duas doses de Synflorix em crianças de 12 a 23 meses de idade foi comparável à resposta gerada depois de três doses em bebês, com exceção dos sorotipos 18C e 19F, para os quais as respostas foram maiores nas crianças de 12 a 23 meses. Em um outro estudo, uma única dose de Synflorix administrada durante o segundo ano de vida após duas doses catch up entre os 12-20 meses de idade provocou um aumento acentuado de GMCs por ELISA e GMTs por OPA.

     

    Em crianças de 2 a 5 anos de idade que receberam uma dose de Synflorix, as GMCs de anticorpos por ELISA para seis dentre dez sorotipos da vacina foram similares às atingidas depois de esquema de vacinação de três doses em bebês, embora se revelassem inferiores para quatro dentre dez sorotipos da vacina (sorotipos 1, 5, 14 e 23F) e para a antiproteína D. Os GMTs por OPA foram semelhantes ou maiores depois da dose única do que após o curso primário de três doses em bebês, exceto para o sorotipo 5.

     

    Em estudo clínico adicional a administração de duas doses com intervalo de dois meses, com início entre 36 e 46 meses de idade, resultou em maiores GMCs de anticorpos e GMTs por OPA pelo método ELISA do que o verificado um mês depois da vacinação primária com três doses para cada sorotipo de vacina, assim como em respostas similares para a proteína D.

  •  A formulação da vacina 11-valente, representativa de Synflorix, não apresenta riscos especiais para o ser humano, de acordo com o revelado por estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose única e dose repetida.