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Progresso de estudos de associação em todo o genoma e estudos de número de cópias variantes em Epilepsia

Visão geral da triagem genética em Epilepsia

A Epilepsia pode ser multifatorial com muitas variantes genéticas diferentes implicadas.1 Os estudos de associação genômica (GWAS) e as variantes de número de cópias (CNV) podem ser utilizados para identificar a causalidade genética das diferentes formas de Epilepsia, o que é importante para melhorar a compreensão e o tratamento da doença.1 Leu e colaboradores revisaram os progressos realizados na caracterização das variantes genéticas da epilepsia, no último ano.1

Os recentes desenvolvimentos na genética da Epilepsia provêm do sequenciamento total de exoma (WES).Os GWAS são estudos controlados por casos destinados a identificar polimorfismos de nucleotídeos únicos (SNPs), que podem acessar informações genéticas que WES não podem.1

GWAS em Epilepsia

Seis GWAS SNP em grandes escalas foram publicados em quatro estudos de epilepsias independentes e três estudos coortes de controle saudáveis independentes, com uma meta-análise recente também ocorrendo em um estudo de oito coortes não publicados.1

Essas análises encontraram oito loci significância genoma: destes dados, foram identificados dois loci de susceptibilidade, envolvendo SCN1A e PCDH7 de todos os fenótipos de Epilepsia, que consistiram em Epilepsia focal (61%) e genética generalizada (EGG) (30%).1

A meta-análise encontrou apenas um locus de susceptibilidade para EGG, implicando VRK2 ou FANCL, e nenhum para Epilepsia focal.1 Esses dados destacam que as meta-análises para Epilepsia estão atrasadas em relação a pesquisas observadas em outras condições neurológicas.1

Associações entre epilepsia e outros distúrbios neurológicos

Um GWAS baseado em CNV de EGG com 1366 pacientes versus 5234 controles saudáveis identificou o seguinte:1

  • 2 vezes o excesso de micro deleções
  • Excesso de 7,5 vezes das microdeleções recorrentes conhecidas
  • Excesso de 4,6 vezes de microdeleções portadoras de desenvolvimento neurológico ≥1 gene relacionado com transtornos
  • Excesso de 4,1 vezes de microdeleções que afetam ≥1 espectro de autismo

A identificação de microdeleções de CNV evidencia a sobreposição entre epilepsia e outras doenças neurológicas.

Outros 27 desses pacientes apresentaram micro deleções não recorrentes, que foram enriquecidos em genes relacionados à epilepsia.1

Os autores sugerem que a identificação de uma via mecanística comum final ou tamanhos de amostra consideravelmente maiores seria necessária para permitir a identificação de genes causais em diversos fenótipos de epilepsia.1

As CNVs patogênicas foram identificadas em 10% das crianças estudadas com fenótipos complexos de epilepsia, destacando a importância da CNV.1 Foram identificadas dez CNVs patogênicas de novo a partir do estudo com 223 crianças com epilepsia complexa com malformações cerebrais, características dismórficas ou anomalias congênitas múltiplas. Considerando que outro grupo identificou 13 CNVs patogênicas conhecidas em crianças com epilepsia complexa com malformações cerebrais, essas CNVs foram consistentes com o fenótipo em 9,2% dos casos estudados.1

Os autores observaram a importância da inclusão de diversas anomalias fisiológicas e malformações, a fim de permitir um completo levantamento sistemárico genético.1

Variantes genéticas da epilepsia rolândica e da síndrome de Lennox-Gastaut

Uma epidemia de GWAS de epilepsia rolândica baseada em CNV mostrou um excesso significativo de duplicações de 16p11.2, o que foi consistente com a pesquisa da coorte do consórcio europeu, mostrando que nenhum dos pacientes com epilepsia rolândica foi identificado como portadores de exclusão de 16p11.2, apenas duplicações, sugerindo um enriquecimento para essa duplicação CNV.1

Dos pacientes com síndrome de Lennox-Gastaut, foram identificados 10 CNVs de novo patogênicas após extração de WES.1

Os autores recomendam que, para os dados de WES/sequenciamento completo do genoma (WGS) serem extraídos com precisão para detectar CNVs, serão necessários algoritmos mais robustos para negar a necessidade de confirmação adicional de CNVs por matrizes após a extração.1

Um gene particular (SCN1A) está envolvido em uma série de distúrbios convulsivos.

Combinação e comparação de triagem de CNV e WES

CNV e WES podem ser combinados, como mostrado por um estudo que investiga pacientes com encefalopatias epilépticas inexplicadas, que encontraram quatro CNVs patogênicas conhecidas, enquanto a WES dos pacientes restantes também encontrou mutações em potenciais genes da epilepsia. No entanto, a melhoria contínua dos algoritmos de detecção CNV e WGS pode negar a necessidade de uma abordagem combinada.1

Poucos estudos da CNV incluem controles de casos e, como tal, não pode haver associação direta com o fenótipo, resultando em uma falta de nova identificação patológica da CNV.1 Recentemente, o maior foco foi em WES e WGS em vez de SNP ou GWAS baseados em CNV. Esses estudos, que incluem a sequenciamento da próxima geração, permitem a investigação de variantes raras, de novo ou de DNA mitocondrial.1

Em casos de tamanhos de amostra muito grandes, os dados de SNP ainda seriam benéficos, uma vez que o WGS não seria viável devido aos recursos necessários e o WES teria falta de cobertura genômica.1

Atualmente, a precisão de imputação para variantes de baixa frequência é limitada a <1% de frequência de alelos menores; no entanto, com uma cobertura de variante melhorada devido à combinação de vários conjuntos de dados do WGS, a precisão melhora em uma frequência aleatória menor <0,5%.1 Estudos CNV podem ser utilizados em muitos tipos diferentes de dados, enquanto a detecção de CNVs do WES e WGS pode ser menos confiável.1

Variantes comuns de nucleotídeos únicos, CNVs e variantes raras podem contribuir para o fenótipo da epilepsia.

Existem, ainda, algumas classes de epilepsia que ainda não foram alvo de GWAS baseado em SNP, como a encefalopatia epiléptica, para a qual os indicadores preveem um forte efeito de mutações únicas.1

Os autores concluem que um grande número de variantes genéticas, todas com efeito causal fraco, poderiam contribuir para o fenótipo de epilepsia.1 Essas variantes podem ser identificadas por GWAS em larga escala e, à medida que a imputação melhora, essas matrizes poderão detectar variantes apesar frequências de alelos baixos.1 No entanto, o GWAS não é capaz de detectar variações conhecidas de epilepsia, incluindo mutações somáticas, variantes de DNA mitocondrial e modificação da cromatina, e, como tal, outras técnicas de triagem do genoma continuam importantes.1

  • 1. LEU, C. et al. Progress from genome-wideassociation studies and copy number variant studies in epilepsy. CurrOpinNeurol, 29(2):158–167, 2016.