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Novas Evidências

Sobre disfunção vesical associada à HPB

Introdução

O termo LUTS (do inglês, “Lower Urinary Tract Symptoms”) foi introduzido originalmente em 1994 com o objetivo de dissociar os sintomas urinários de uma única etiologia.1,4 Os sintomas do trato urinário inferior atualmente são subclassificados em sintomas de armazenamento, esvaziamento em pós-miccionais.2

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Historicamente, os sintomas de esvaziamento têm sido associados ao diagnóstico urodinâmico de obstrução infravesical.1 Esta tradicional associação originou o antigo termo “prostatismo”, que foi abandonado após a publicação da padronização da terminologia da função do trato urinário inferior pela Internacional Continence Society (ICS) em 2002.2 Sabe-se que os sintomas urinários de esvaziamento têm uma correlação pobre com a fisiopatologia subjacente.4 Tais sintomas podem ser produzidos não somente por obstrução infravesical (secundária, por exemplo, ao aumento prostático e/ou à estenose uretral) como também por deterioração da função da bexiga (hipocontratilidade detrusora) ou por ambos.5

A hiperplasia prostática benigna (HPB), que é uma das causas de sintomas do trato urinário inferior (LUTS), representa uma doença altamente prevalente na população masculina. Estima-se que o risco de desenvolver HPB/ LUTS seja de 45% ao longo de três décadas para um homem na faixa de 46 anos de idade e inicialmente sem queixas urinárias.6

  • LUTS em homens com doenças prostáticas podem estar relacionados à disfunção vesical pela obstrução crônica, e não única e necessariamente à obstrução ao fluxo urinário propriamente dita. As evidências atuais sugerem que a resposta vesical à obstrução ocorre de maneira adaptativa.7

     A disfunção vesical pode se expressar urodinamicamente com distintas apresentações: (A) alterações que levam à hiperatividade detrusora, aumento da sensibilidade vesical e/ou diminuição da capacidade cistométrica; (B) alterações relacionadas à hipoatividade do detrusor; (C) padrão misto, com hiperatividade detrusora na fase de armazenamento e hipoatividade detrusora na fase de esvaziamento.7

    A retenção urinária não deve ser encarada com o resultado final inevitável deste processo, visto que em muitas vezes há um fator precipitante reversível.7

    Qual a relevância clínica da disfunção vesical associada à HPB na prática urológica?

    Abrams e colaboradores verificaram que aproximadamente um terço dos homens permanece com disfunção vesical após a resolução da obstrução.O diagnóstico urodinâmico de hipocontratilidade detrusora é um fator prognóstico de falha do tratamento cirúrgico da HPB.9

    Estima-se que a prevalência de hipocontratilidade detrusora em homens com LUTS seja de 11-40%. 9 A International Continence Society (ICS) define hipocontratilidade detrusora como “uma contração de força ou duração reduzidas, resultando em esvaziamento vesical prolongado e/ou falha para obter esvaziamento vesical completo dentro de um intervalo de tempo normal”.10

    Há como predizer quais pacientes com HPB/LUTS apresentam risco aumentado de dano vesical?

    Infelizmente, não há fator clínico isolado que possa predizer quais pacientes irão apresentar inexoravelmente disfunção vesical como consequência de processo obstrutivo crônico. Vários fatores limitam o desenvolvimento de novos estudos na área, como a necessidade de acompanhamento em longo-prazo (com altos custos associados) e a natureza invasiva dos procedimentos de diagnóstico (incluindo avaliação urodinâmica e, possivelmente, biópsias da parede vesical). Contudo, há interessantes estudos previamente publicados que permitem tecer considerações sobre fatores de risco para disfunção vesical em homens com HPB/LUTS.11

    Fatores associados ao dano vesical em pacientes obstruídos

    Muito do conhecimento atual sobre a resposta detrusora à obstrução infravesical é baseado em estudos experimentais. Há informações escassas na literatura sobre a história natural da resposta vesical à obstrução em humanos. Gosling e colaboradores demonstraram que as trabeculações da parede vesical identificadas ao exame de cistoscopia são secundárias à deposição de colágeno na mesma. Trabeculações vesicais severas estão associadas ao resíduo pós-miccional elevado, sugerindo que o esvaziamento incompleto da bexiga seja devido à deposição de colágeno e substituição progressiva do músculo liso vesical. Trabeculações vesicais severas, entretanto, são encontradas apenas em estágios avançados da doença.11

     

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    Em modelos animais, a resposta detrusora inicial é o desenvolvimento de hipertrofi a muscular. É provável que este aumento na massa muscular, embora seja uma resposta adaptativa ao aumento da pressão intravesical visando a manutenção do fluxo, esteja associado a alterações significativas intra e extracelulares na célula muscular, levando à hiperatividade detrusora e, em alguns casos, à hipocontratilidade.12 

    Há consideráveis evidências sugerindo que o tecido muscular liso da bexiga (detrusor) não se adapta à obstrução infravesical da mesma forma que o tecido muscular esquelético. Neste último caso, há uma hipertrofia organizada e funcional. Na musculatura detrusora, a hipertrofia acarreta alterações na expressão da isoforma da cadeia pesada da miosina e leva a alterações significativas na expressão de uma variedade de proteínas musculares.13-15 Estas observações sugerem que o tecido muscular liso se modifica em um fenótipo distinto em resposta à obstrução infravesical. Uma consequência desta alteração de fenótipo é um aumento na produção de colágeno.16

    Em modelos experimentais, a obstrução não tratada está associada à deposição aumentada de colágeno no detrusor.17 Isto também ocorre em humanos, embora as relações de causa e efeito ainda não estejam bem estabelecidas.18-20 Além das alterações já descritas, há evidências crescentes de que a obstrução possa modular a resposta neural detrusora.21,22 Alterações do controle neural da bexiga foram notadas em ratos idosos, incluindo diminuição da contratilidade vesical e alteração na sensibilidade.23

    Independentemente da obstrução, o processo de envelhecimento também pode produzir alterações na função, histologia e celularidade vesicais.24 Há evidências em modelos animais sugerindo que a aterosclerose (com isquemia crônica vesical resultante) e a hipóxia induzida por outros mecanismos podem contribuir para o aumento do estresse oxidativo e, consequentemente, para a disfunção vesical.25-29 

    Mitterberger e colaboradores demonstraram que 30% dos pacientes com HPB e hiperatividade detrusora submetidos à ressecção endoscópica de próstata (RTU-P) para desobstrução infravesical cirúrgica permaneciam com hiperatividade detrusora após a mesma.30 Das variáveis avaliadas, o principal fator para a persistência da hiperatividade detrusora foi o aumento do índice de resistência (IR) vascular da parede da bexiga medido através de ultrassonografi a com Doppler, com subsequente diminuição na perfusão e hipóxia muscular vesical.30 Thomas e colaboradores estudaram os resultados à longo prazo (mais de dez anos de seguimento) de pacientes com obstrução infravesical por HBP submetidos à RTU-P, identificando a hipocontratilidade detrusora como o principal preditor de falha terapêutica sintomática.9

    Mirone e colaboradores demonstraram que a gravidade dos LUTS e da obstrução infravesical poderiam estar associados a danos estruturais crônicos da parede vesical.19 Neste estudo, fragmentos de músculo liso vesical foram obtidos de 36 homens com HPB/LUTS (grupo RTU-P) e de 28 pacientes com diagnóstico de câncer de bexiga não-músculo invasivo (Ta) (grupo controle: ressecção transuretral de bexiga – RTU-B). Todos os pacientes realizaram estudo urodinâmico no pré-operatório, que confirmou obstrução infravesical nos pacientes do grupo RTU-P e ausência de obstrução infravesical no grupo RTU-B. As biópsias profundas foram obtidas das paredes vesicais laterais e encaminhadas para análise histomorfométrica. O conteúdo de colágeno na parede vesical foi maior em pacientes com HPB comparados ao grupo controle (48% versus 17% da área biopsiada, respectivamente; p < 0,001). O conteúdo médio de colágeno no detrusor também foi signifi cativamente maior no subgrupo de pacientes com sintomas graves quando comparados com aqueles com sintomas moderados (50,45 +/- 8,22% versus 43,09 +/- 7,05%, respectivamente). Tendo em vista que a deposição de colágeno representa uma alteração irreversível, os autores ressaltaram as potenciais implicações clínicas do estudo.19

  • Segundo Tseng e colaboradores, uropatia obstrutiva é definida como “uma condição comum na qual um problema funcional ou anatômico causa obstrução ao fluxo urinário”. 31

    Distintas fases foram propostas para explicar as alterações estruturais e funcionais da bexiga secundárias ao processo de obstrução crônica:

    1. A espessura da parede vesical aumenta de acordo com a gravidade da obstrução infravesical.32

    2. A deposição de colágeno e a hipertrofia muscular estão relacionadas à diminuição do fluxo sanguíneo para o detrusor.33,34

    3. A pressão intravesical elevada cronicamente tende a ocasionar a formação de pseudodivertículos.36 

    4. Em modelos experimentais, o colágeno progressivamente se acumula entre as fibras musculares lisas da bexiga.34,35

    5. O processo isquêmico crônico causa diversas consequências:34-36

    • Disfunção mitocondrial
    • Aumento do estresse oxidativo
    • Aumento do metabolismo anaeróbico
    • Deposição de glicogênio
    • Denervação vesical

     

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  • Apesar dos inúmeros desafios relacionados ao desenvolvimento de novos estudos, o impacto da disfunção vesical secundária à obstrução crônica tem gerado crescente interesse em novas linhas de pesquisa em humanos. Estudos recentemente publicados por pesquisadores brasileiros serão resumidos nesta seção.

    Collagen content in the bladder of men with LUTS undergoing open prostatectomy: A pilot study41. (Conteúdo de colageno na bexiga de homens com LUTS submetidos a prostatectomia aberta: Um estudo piloto)38

    Averbeck MA, de Lima NG, Motta GA, et al. Neurourol Urodyn. 2017 Sep 25. doi: 10.1002/nau.23418. [Epub ahead of print] Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA)

    Métodos

    De julho de 2014 a agosto de 2016, homens com idade ≥ 50 anos, em pré-operatório de prostatectomia aberta por HPB ou câncer de próstata localizado foram prospectivamente avaliados com questionários validados (IPSS e OAB-V8), ecografia de vias urinárias e estudo urodinâmico. Biópsias da parede vesical foram obtidas no transoperatório e os fragmentos foram corados com Picrosirius Red, com o objetivo de avaliar o conteúdo de fi bras colágenas. Para tal, 25 imagens aleatórias (5 de cada corte) de cada amostra de bexiga foram capturadas por câmera digital (DP72®, Olympus, Tokyo, Japan) acoplada a um microscópio óptico (BX51®, Olympus, Tokyo, Japan), sob luz polarizada.

    Resultados

    Trinta e oito pacientes consecutivos foram incluídos neste estudo piloto. A idade média foi de 66,36 ± 6,44 anos e o IPSS médio foi de 11,05 ± 8,72 pontos. Quanto à classificação da severidade dos sintomas urinários, segundo o questionário IPSS, 14 pacientes (36,8%) apresentavam sintomas leves, 18 (47,3%) moderados e 6 (15,7%) graves. A prevalência de sintomas de bexiga hiperativa (escore do questionário OAB-V8 ≥8 pontos) foi de 36,8% (n= 14). O volume prostático médio estimado por ecografia transabdominal foi de 77,7±20,63 cm3 (mínimo = 40,6 cm3 ; máximo=141,5cm). A presença de protrusão intravesical do lobo prostático mediano (IPP ≥9 mm) esteve associada ao diagnóstico de obstrução infravesical (p= 0,04), com sensibilidade de 58,62%, especificidade de 100%, VPP de 100% e VPN de 40%.

    Pacientes diabéticos tiveram maior conteúdo de colágeno na bexiga em comparação a não-diabéticos (17,71 ± 6,82% vs 12,46 ± 5,2%, respectivamente; P = 0,024). Obstrução infravesical (número de Abrams-Griffths superior ou igual a 40) não foi um preditor de deposição de colágeno na parede vesical (P = 0,75), possivelmente porque a amostra foi restrita e a maioria dos pacientes incluídos apresentavam obstrução (76,3%).

    Pacientes com resíduo pós-miccional (RPM) ≥ 200 ml tiveram valores mais elevados da relação colágeno/músculo liso na bexiga (19,24 ± 9,07% vs. 15,04 ± 5,96%; p=0,036). A redução da complacência vesical foi um marcador de maior conteúdo de colágeno na bexiga (conteúdo de colágeno em pacientes com complacência ≤ 15 mL/cmH2O = 19,75 ± 8,03% vs. 14,50 ± 5,77 em pacientes com complacência > 15 mL/cmH2O; p = 0,042). A relação colágeno/músculo liso também foi maior em pacientes com complacência reduzida (ponto de corte ≥ 0,25; p=0,012). 

    Conclusões

    Diabetes Mellitus (DM2) e parâmetros urodinâmicos, incluindo resíduo pós-miccional elevado e complacência vesical reduzida, estiveram associados ao aumento do conteúdo de colágeno na parede da bexiga de homens com LUTS.

     

    Increased detrusor collagen is associated with detrusor overactivity and decreased bladder compliance in men with benign prostatic obstruction42.(Aumento do colágeno detrusor está associado com hiperatividade detrusora e redução da complacência vesical em homens com obstrução prostática benigna)39

    Bellucci CHS, Ribeiro WO, Hemerly TS, et al. Prostate Int. 2017 Jun;5(2):70-74. doi: 10.1016/j.prnil.2017.01.008. Universidade de São Paulo (USP)

    Métodos

    Dezenove pacientes consecutivos, submetidos à prostatectomia aberta por obstrução infravesical secundária à HPB foram avaliados. Estudos urodinâmicos foram realizados no pré-operatório em todos os pacientes para avaliação do índice de obstrução infravesical e do índice de contratilidade da bexiga. Um fragmento da bexiga foi obtido durante a prostatectomia. O grupo controle foi representado por oito doadores cadavéricos. A relação colágeno/músculo liso (C/M) no detrusor foi aferida e a sua associação com parâmetros urodinâmicos foi investigada.

    Resultados

    Doze (63,2%) dos dezenove pacientes apresentavam retenção urinária. O volume prostático médio foi de 128,6 ± 32,3 cm3 , a média do índice de obstrução infravesical foi de 76,4 ± 33 e a média do índice de contratilidade da bexiga foi de 116,1 ±33,7. A média da relação C/M em pacientes com HPB versus controles foi de 0,43 ± 0,13 e 0,33 ±0,09, respectivamente (p = 0,042). Uma correlação negativa foi demonstrada entre a relação C/M e a complacência vesical (r = -0,488; p = 0,043). A relação C/M estava aumentada em paciente com HPB e hiperatividade detrusora comparados àqueles sem hiperatividade detrusora (0,490 ± 0,11 vs 0,36 ± 0,13, respectivamente; p = 0,030) e também em pacientes com retenção urinária (p = 0,002). Não houve correlação entre C/M e capacidade cistométrica máxima, índice de obstrução infravesical e índice de contratilidade da bexiga. 

    Conclusões

    Homens com obstrução infravesical secundária à HPB tiveram aumento do conteúdo do  colágeno detrusor, o qual esteve associado com redução da complacência vesical, hiperatividade detrusora e retenção urinária.

    Pontos-chave sobre obstrução prostá- tica benigna e disfunção vesical

    1. Pacientes com obstrução infravesical crônica apresentam risco de disfunção vesical, a qual pode se expressar urodinamicamente com distintos perfis, incluindo hiperatividade detrusora na fase de armazenamento, hipoatividade detrusora na fase de esvaziamento e padrões mistos.7

    2. A possibilidade de disfunção vesical secundária à HPB é relevante clinicamente, pois aproximadamente um terço dos homens permanece com LUTS após a resolução da obstrução. O diagnóstico urodinâmico de hipocontratilidade detrusora é um fator prognóstico de falha do tratamento cirúrgico da HPB.8,9

    3. Em modelos experimentais, a obstrução não tratada está associada à deposição de colágeno no detrusor.17 Isto também ocorre em humanos, embora as relações de causa e efeito ainda não estejam bem estabelecidas. O aumento do conteúdo de colágeno na parede vesical é considerado um desfecho substituto para hipoatividade detrusora.19

    4. Novos estudos sugerem que fatores clínicos (diabetes mellitus) e parâmetros urodinâmicos (resíduo pós-miccional elevado, complacência vesical reduzida e hiperatividade detrusora) podem estar associados ao aumento do conteúdo de colágeno na parede da bexiga de homens com LUTS.38,39

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    Adaptadas a partir da referência 38.

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    40. COMBODART Cápsulas (dutasterida e cloridrato de tansulosina). Bula do produto

  • Dr. Márcio Augusto Averbeck - CRM-RS 28.361

    Médico Urologista. GSK Internal Expert.

     

    Dr. Paulo Afonso Santos - CRM-RJ 72372-0

    Médico Urologista. Head of Medical Affairs. MSL Group Manager