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Aplicações do antígeno prostático específico (PSA) na prática clínica

 

INTRODUÇÃO

O antígeno prostático específico (PSA) é uma glicoproteína encontrada apenas nas células epiteliais da próstata e no líquido seminal. Sua função fisiológica relaciona-se com a liquefação do coágulo seminal formado após a ejaculação e, para tanto, esta enzima atua sobre um substrato protéico produzido pelas vesículas seminais.1

Atualmente, o PSA representa um dos mais importantes marcadores tumorais disponíveis, sendo útil tanto para o rastreamento quanto para o acompanhamento de homens com adenocarcinoma prostático. Além disso, o PSA é frequentemente utilizado como fator prognóstico do risco de progressão da hiperplasia prostática benigna.2

O PSA circula na corrente sanguínea sob duas formas moleculares, livre e conjugada.3 A maior parte do PSA circulante encontra-se conjugada à inibidores de serinasproteases, principalmente a α2-macroglobulina (AMG) e a α1-antiquemotripsina (ACT). Esta informação tem relevância clínica, já que a proporção de PSA conjugado à ACT elevase significativamente (cerca de 90%) em pacientes com adenocarcinoma prostático.4 Stamey et al. demonstraram que cada grama de tecido hiperplásico benigno é responsável por um aumento dos níveis sanguíneos de PSA de cerca de 0,31 ng/ml. Por outro lado, o tecido maligno (adenocarcinoma) produz 10 vezes mais PSA, elevando seus níveis séricos de 3,5ng/ml por grama de tumor.4 Avaliações de pacientes submetidos à prostatectomia radical demonstram que a meia-vida do PSA varia entre 2,2 e 3,2 dias.1,4

  • FATORES QUE PODEM ALTERAR OS NÍVEIS SÉRICOS DE PSA

    A identificação de fatores que potencialmente influenciam os níveis séricos do PSA é fundamental para um julgamento clínico apropriado. Várias condições e fatores foram avaliados em estudos clínicos, entre os quais destacamos:

    1. EXAME DIGITAL DA PRÓSTATA (EDP)

    A análise do comportamento do PSA após toque prostático mostra resultados controvertidos na literatura. Estudos demonstram que, na maioria dos homens, a dosagem do PSA se modifica de maneira significativa após o toque prostático. É importante lembrar que este conceito não se aplica à massagem prostática, técnica utilizada em casos de pacientes selecionados com suspeita de prostatite crônica bacteriana, pois este método pode alterar significativamente a concentração sérica do PSA.5-7

    2. PROSTATITE E INFARTO DA PRÓSTATA

    Infarto prostático e infecções agudas da próstata causam elevação significativa dos níveis séricos de PSA, que podem atingir níveis superiores a 50 ng/ml e tendem a regredir aos valores basais após quatro semanas do quadro agudo. Quando os níveis deste marcador não se normalizam em oito semanas, deve-se considerar biópsia prostática, já que o adenocarcinoma prostático pode ser identificado em cerca de 35% destes casos.8

    3. BIÓPSIA E RESSECÇÃO TRANSURETRAL DA PRÓSTATA

    Biópsia e ressecção endoscópica da próstata produzem elevações de até 50 vezes na concentração sérica do PSA. O período para o retorno aos níveis basais pode durar 30 dias ou mais. De acordo com estas observações, colheitas de PSA devem ser postergadas por, pelo menos, seis semanas após a realização desses procedimentos.9

    4. TRAUMA PROSTÁTICO RECORRENTE

    Elevações expressivas dos níveis séricos de PSA foram observadas em atletas que realizaram exercícios extenuantes com bicicletas (ciclismo).10 Contrariando estes resultados, uma análise mais recente de homens avaliados uma hora após uma corrida de 90 minutos de bicicleta não revelou alterações significativas nos níveis séricos do PSA.11 Possivelmente, o tempo dedicado à atividade de ciclismo e as características dos bancos desempenham algum grau de influência nos resultados dos estudos previamente publicados. Uma revisão sistemática publicada por Jiandani e colaboradores não encontraram associação estatisticamente significativa entre ciclismo e alterações nos níveis do PSA. Contudo, o baixo nível de evidência dos estudos incluídos nesta revisão limita a interpretação dos resultados.12

    5. USO DE MEDICAMENTOS

    A produção de PSA é regulada por um gene cuja expressão é influenciada pela testosterona (TT) e pela diidrotestosterona (DHT). Desta forma, o bloqueio androgênico ou a inibição da conversão de testosterorna em DHT são medidas que suprimem a produção de PSA. Neste contexto, destaca-se o uso dos inibidores da 5α-redutase: a finasterida e a dutasterida. Estes medicamentos atuam no tecido prostático inibindo a enzima que converte a TT em DHT. A dutasterida difere da finasterida, pois inibe os dois subtipos da enzima 5α-redutase (sutipos 1 e 2), ao contrário da finasterida, que somente inibe o subtipo 2. Pacientes utilizando dutasterida apresentam uma redução média do PSA de 59.5% após 2 anos e de até 66.1% após 4 anos de uso.13

  • O PAPEL DO PSA NO DIAGNÓSTICO PRECOCE DO CÂNCER DE PRÓSTATA

    O diagnóstico precoce do câncer da próstata (CaP) pode ser feito através do toque prostático e da dosagem do PSA. Segundo estudo publicado por Catalona e colaboradores, o número de casos detectados através de dosagens de PSA foi superior ao observado com a realização de toque retal. Entretanto, apesar das chances de câncer da próstata aumentarem com o aumento dos níveis de PSA, estudos recentes demonstraram que níveis mais baixos de PSA não excluem a presença da doença.15 No estudo de Thompson e colaboradores, que avaliou 2950 homens com níveis de PSA abaixo de 4,0 ng/ml e sem alteração no toque retal, que foram submetidos à biópsia prostática, foi demonstrado que aproximadamente 15% dos homens tinham CaP e destes aproximadamente 15% já apresentavam escore de Gleason de 7 ou maior. As chances de se identificar uma neoplasia maligna local são de 22 a 26% quando a concentração do PSA situa-se ente 4,0 e 10,0 ng/ml e de 50 a 67% quando seus níveis séricos são maiores do que 10,0 ng/ml. Deste modo, os programas de detecção precoce desta neoplasia devem incorporar não apenas o PSA, mas também o exame digital da próstata.16 

    Nos últimos 20 anos, depois da introdução do PSA na clínica, os índices de mortalidade por câncer da próstata nos Estados Unidos vêm caindo cerca de 4% ao ano.17 Contudo, recentemente houve uma grande polêmica em torno do rastreamento do CaP. Se por um lado a incidência de câncer da próstata em autópsias é alta, denotando o comportamento indolente da doença, também é fato que o número de óbitos por essa neoplasia é significativo, chegando a 258.400 casos por ano no mundo.18 Estudos randomizados e controlados avaliaram o impacto do PSA como modalidade de rastreatmento do CaP na mortalidade câncer-específica.19-23 Em uma análise crítica destes estudos, o U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF), órgão do governo americano sobre profilaxia em saúde, concluiu que as evidências são insuficientes para avaliar os benefícios e danos do rastreamento do câncer da próstata em homens com menos de 75 anos e em 2012 contraindicou o rastreamento para indivíduos com 75 anos ou mais.24 O benefício pequeno ou nulo após 10 anos de seguimento observado nos estudos de melhor qualidade contribuíram para esta conclusão.21,22

    As consequências do posicionamento do USPSTF começaram a aparecer recentemente. Segundo Halpern e colaboradores o volume de biópsias prostáticas e de prostatectomias radicais nos Estados Unidos foram reduzidos em 28,7% e 16,2%, respectivamente.25 

    O USPSTF voltou atrás em sua recomendação no corrente ano (2017), adotando indicação mais próxima às recomendações da Sociedade Brasileira de Urologia (SBU), da American Urological Association (AUA) e da American Cancer Society: a de que o médico deve informar ao paciente os prós e contras sobre o exame de PSA para que ele decida se quer ou não o fazer. Esta decisão foi publicada em abril no Journal of the American Medical Association

    A nova recomendação da USPSTF diz: “A decisão sobre ser ou não submetido ao rastreamento do câncer de próstata deve ser individual. A USPSTF recomenda que os médicos informem homens entre 55 a 69 anos sobre os potenciais benefícios e danos do rastreamento com PSA”.26 

    A SBU recomenda que homens a partir dos 50 anos devem conversar com seus urologistas sobre os exames de detecção precoce do CaP e que homens com fatores de risco (história de CaP na família, afrodescendência e obesidade) devem fazer essa consulta aos 45 anos.27

  • PAPEL DO PSA EM HOMENS COM HIPERPLASIA PROSTÁTICA BENIGNA (HPB)

    De acordo com as recomendações da European Association of Urology (EAU), a dosagem do PSA é recomendada sempre que este exame possa auxiliar no processo decisório em pacientes com risco de progressão da HPB.28

    Os fatores de risco para progressão da HPB, que foram identificados a partir do estudo MTOPS, são listados na tabela abaixo.

    O PSA COM PREDITOR DO VOLUME PROSTÁTICO

    A análise agrupada de estudos controlados por placebo demonstrou que o PSA é um bom preditor do volume prostático. Considerando uma especificidade de 70% e uma sensibilidade de 65-70%, os valores de PSA para detecção de próstatas com volumes superiores a 40 ml são: > 1,6 ng/ml, > 2,0 ng/ml e > 2,3 ng/ml, em homens com HPB nas faixas etárias dos 50, 60 e 70 anos, respectivamente.30

    Segundo Bohnen e colaboradores, o PSA > 1,5 ng/ml poderia predizer o volume prostático superior a 30 ml, com um valor preditivo positivo de 78%.31

    O PSA COMO PREDITOR DE DESFECHOS RELACIONADOS À HPB

    Roehrborn e colaboradores, verificaram que o PSA sérico é um preditor mais forte de crescimento prostático do que o volume prostático propriamente dito.32 O estudo PLESS demonstrou que o PSA também foi preditor do agravamento de sintomas, prejuízo à qualidade de vida e deterioração do fluxo urinário dos pacientes com HPB.33

    Além disso, o PSA basal foi preditor do risco de retenção urinária e necessidade de cirurgia relacionada à HPB, segundo análise de desfechos no grupo placebo de ensaios clínicos randomizados.33

    MONITORIZAÇÃO DO PSA EM HOMENS QUE FAZEM USO DE INIBIDORES DA 5-ALFA-REDUTASE

    Alguns estudos foram fundamentais para avaliar os efeitos dos inibidores da 5-alfaredutase (5-ARI) na dinâmica do PSA:

    • O estudo do PLESS e estudo do MTOPS: ambos com finasterida; 33,34
    • O estudo do CombAt e o Conduct: ambos com a dutasterida; 35,36
    • O estudo do PCPT: com a finasterida; 37
    • O estudo REDUCE e o REDEEM: com dutasterida; 39,40

    Estes foram ensaios clínicos que avaliaram o papel dos 5ARIs tratamento de homens com HPB ou o efeito destes medicamentos na prevenção do CaP.

    As recomendações sobre como monitorar os níveis do PSA em vigência do tratamento com 5-ARIs sofreram modificações ao longo do tempo. Há alguns anos, recomendava-se a monitorização do PSA através da regra de multiplicação por dois: em aproximadamente 6 meses a partir do início do tratamento com finasterida ou dutasterida, multiplicava-se o valor sérico do PSA por dois e o resultado dessa multiplicação tinha que ser menor que o PSA inicial; caso contrário, já se considerava a possibilidade de neoplasia prostática. Porém, com o método da multiplicação por dois, alguns pacientes com CaP não eram identificados precocemente, pois mesmo após a multiplicação, o PSA ainda permanecia abaixo do valor basal.27 

    A recomendação atual é a adoção do método “nadir do PSA”: o exame deve ser repetido após 6 meses do início do tratamento com 5-ARI para que se possa definir um novo valor de referência, chamado nadir. A partir deste momento, o nível de PSA não pode aumentar. A figura abaixo ilustra as diretrizes de acompanhamento de pacientes com HPB em vigência de 5-ARIs.27

    O PSA continua sendo uma excelente ferramenta de acompanhamento e screening periódico de CaP em pacientes que usam 5-ARIs. Andriole e colaboradores demonstraram que em pacientes fazendo uso de dutasterida, o PSA mostrou-se mais útil na detecção de câncer de próstata (CaP), principalmente de alto grau.42

    Neste contexto, qualquer aumento a partir do nadir (nível mais baixo do PSA após 6 meses de terapia com dutasterida) pode representar um CaP. Marberger e colaboradores verificaram que mesmo pequenos aumentos nos níveis de alterações do PSA em homens com e sem câncer de próstata PSA (0,2 ng/ml) devem ser cuidadosamente avaliados; caso essa variação seja progressiva, o paciente pode apresentar um CaP e deve ser considerada biópsia. A monitorização do PSA em vigência do tratamento com dutasterida (como descrito acima), demonstrou uma diminuição de indicações desnecessárias de biópsias e melhorou a especificidade do PSA na detecção de CaP.

    A figura abaixo traz a cinética do PSA em homens com e sem CaP, de acordo com os resultados do estudo REDUCE.40

    AS SEGUINTES REAÇÕES ADVERSAS FORAM RELATADAS APÓS USO DE COMBODART®: IMPOTÊNCIA, ALTERAÇÃO (DIMINUIÇÃO) DA LIBIDO, TRANSTORNO DE EJACULAÇÃO, PROBLEMAS NAS MAMAS, TONTURAS. COMBODART® NÃO É INDICADO PARA MULHERES, CRIANÇAS E ADOLESCENTES E NÃO OS MESMO DEVEM TER CONTATO COM O CONTEÚDO DAS CÁPSULAS. A SÍNDROME INTRAOPERATÓRIA DA ÍRIS FLÁCIDA (IFIS, VARIANTE DA SÍNDROME DA PUPILA PEQUENA) FOI OBSERVADA DURANTE A CIRURGIA DE CATARATA EM ALGUNS PACIENTES TRATADOS COM BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS ALFA-1, INCLUSIVE TANSULOSINA.41

  • REFERÊNCIAS BIBILIOGRÁFICAS

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  • RESPONSÁVEIS TÉCNICOS PELO MATERIAL

    Dr. Márcio Augusto Averbeck - CRM-RS 28.361

    Médico Urologista. GSK Internal Expert.

     

    Dr. Paulo Afonso Santos - CRM-RJ 72372-0

    Médico Urologista. Gerente Médico. Gerente dos MSL’s