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Inibidores da 5-alfa redutase para tratamento de sintomas urinários em homens com HPB

Introdução

Os sintomas do trato urinário inferior (do inglês, ‘lower urinary tract symptoms’ ou LUTS) representam uma queixa frequente na população masculina. Estima-se que a prevalência de LUTS relacionados à hiperplasia benigna da próstata (HPB) em homens com idade superior a
50 anos e que procuram atendimento médico seja de 66%.1 A progressão da HPB pode gerar prejuízo à qualidade de vida e levar a complicações como retenção urinária e necessidade de cirurgia desobstrutiva.2,3

Emberton et al. demonstraram que mais da metade dos pacientes com diagnóstico de HPB/ LUTS se preocupam com a possibilidade de necessidade de cirurgia ou de retenção urinária como consequência da progressão da doença. Além disso, mais de 75% dos pacientes teriam preferência por um medicamento que proporcionasse redução do risco de cirurgia em comparação a um que proporcionasse somente alívio sintomático.3

Influência da dihidrotestosterona na próstata

A dihidrotestosterona (DHT), que é o andrógeno primário da próstata, é formada pela conversão da testosterona pelas isoenzimas tipo 1 e 2 da 5-alfa-redutase e está relacionada ao crescimento da glândula prostática.4

Atualmente, existem dois inibidores da 5-alfa-redutase (5ARI): a finasterida e a dutasterida. Estes medicamentos são utilizados em combinação com alfabloqueadores para o tratamento dos sintomas urinários relacionados à hiperplasia benigna da próstata (HPB) em pacientes com próstatas volumosas, especialmente quando há fatores de risco para a progressão da doença.5

A finasterida inibe somente o subtipo 2 da isoenzima 5-alfa-redutase, resultando em uma supressão parcial da DHT (de aproximadamente 70%).6 A dutasterida, por sua vez, inibe as isoenzimas subtipo 1 e subtipo 2 da 5-alfa-redutase, o que gera uma supressão mais completa (>90%).4,6,7 Os 5ARIs inibem a produção de DHT, provocando redução do volume prostático e dos níveis do antígeno prostático específico (PSA)4. A afinidade distinta pelos subtipos das isoenzimas da 5-alfa-redutase pode estar associada com diferentes padrões de redução dos níveis do PSA.4


  • Apesar da inexistência de estudos comparativos diretos com acompanhamento em longo- prazo (>12-24 meses) entre dutasterida e finasterida, alguns estudos retrospectivos indiretos4,9 e um estudo randomizado com acompanhamento de 1 ano10 buscaram avaliar os efeitos destes medicamentos sobre o volume prostático, a cinética do PSA e também sobre o risco de progressão da HPB.

  • Nickel et al. avaliaram a eficácia e a segurança da dutasterida em comparação com a finasterida no tratamento de homens com HPB/LUTS durante seguimento de 12 meses.10 O estudo EPICS (do inglês, “Enlarged Prostate International Comparator Study”) foi um ensaio clínico randomizado (ECR), duplo-cego, multicêntrico, que incluiu homens com idade superior ou igual a 50 anos para tratamento com dutasterida (0,5 mg/dia; n=813) ou finasterida (5 mg/dia; n=817) por período de 12 meses. O desfecho primário foi a mudança no volume prostático. Esta avaliação foi feita através de ecografia transretal antes da randomização e ao final do estudo.

    Dos 1630 homens randomizados, 1454 completaram os 12 meses do estudo (719 no grupo dutasterida e 735 no grupo finasterida). A taxa de descontinuação do tratamento foi similar entre os grupos (p = 0,34). As médias do volume prostático antes da randomização foram de 54,2 cm3 no grupo dutasterida e 52,4 cm3 no grupo finasterida. Tanto a dutasterida quanto a finasterida foram efetivas na redução do volume prostático ao final de 12 meses de tratamento (26,3% no grupo dutasterida versus 26,7% no grupo finasterida; p = 0,65). Os autores relataram reduções similares nos escores de sintomas e na taxa de efeitos adversos entre os grupos de tratamento ao final de 12 meses do ECR.10

     

  • Helfand et al. examinaram a velocidade do PSA após mudanças de prescrição de 5ARIs. O banco de dados “Northwestern EDW”, que contem informações clínicas sobre pacientes tratados no “Northwestern Memorial Hospital” nos Estados Unidos, foi utilizado para identificar pacientes com HPB/LUTS que foram tratados com duas ou mais formulações de 5ARIs. Todos os pacientes também estavam recebendo alfabloqueadores.4

    Os pacientes incluídos nesta análise foram divididos em 4 grupos:4

    - GRUPO 1: Pacientes que iniciaram com dutasterida de referência (Avodart®) e tiveram mudança de prescrição para finasterida genérica (n = 8)
    - GRUPO 2: Pacientes que iniciaram Avodart® e tiveram mudança de prescrição para finasterida de referência (Proscar®) (n=21)
    - GRUPO 3: Pacientes que iniciaram Proscar® e tiveram mudança de prescrição para
    Avodart® (n = 49)
    - GRUPO 4: Homens que iniciaram Proscar® e tiveram mudança de prescrição para finasterida genérica (n=77)

    Contatos telefônicos foram feitos com uma amostra de 20% da população estudada para confirmar se a prescrição atual era compatível com os registros do banco de dados.4

    Para que os pacientes fossem incluídos no estudo, duas ou mais dosagens de PSA deveriam estar disponíveis durante o período de tratamento com cada um dos medicamentos (5ARIs). Adicionalmente, como critério de inclusão, a dosagem do primeiro PSA pós-tratamento com 5ARI deveria ser feita após pelo menos 90 dias. Os pacientes que foram submetidos a intervenções cirúrgicas urológicas ou diagnosticados com câncer de próstata foram excluídos do estudo.4

    Figura: Monitorização da velocidade do PSA* durante o tratamento com diferentes prescrições de inibidores da 5-alfa redutase4

    A tabela abaixo descreve as velocidades do PSA em momentos distintos nos 4 grupos de pacientes. 

  • Issa et al. examinaram as taxas de retenção urinária aguda (RUA) e cirurgia relacionada à HPB em pacientes fazendo uso de 5ARIs, com o objetivo de avaliar possíveis diferenças entre dutasterida e finasterida. Esta foi uma análise retrospectiva do banco de dados “PIMPD” (do inglês, PharMetrics Integrated Medical and Pharmaceutical Database, Watertown,Massachusetts, Estados Unidos), durante o período de 6 anos. O PIMPD é um grande banco de dados americano que engloba um total de 85 planos de saúde, com cobertura de mais de 45 milhões de pacientes. A análise de dados incluiu todos os pacientes com idade superior ou igual a 50 anos diagnosticados com HPB e que foram tratados com 5ARIs (dutasterida 0,5 mg/dia ou finasterida 5 mg/dia) entre Janeiro de 1999 e Março de 2005. Os homens incluídos no estudo foram avaliados por um total de 12 meses em relação à possibilidade de RUA ou cirurgia relacionada à HPB.9

     

    Entre 5 meses e 1 ano de tratamento medicamentoso, a taxa de RUA foi menor no grupo dutasterida quando comparado ao grupo finasterida (5,3% versus 8,3%). Após controle de covariáveis, os pacientes tratados com dutasterida tiveram 49,1% menos chances de apresentar RUA do que os pacientes tratados com finasterida (P=0,0207). Os pacientes tratados com dutasterida também tiveram menor probabilidade de necessitar de cirurgia desobstrutiva (1,4% no grupo dutasterida versus 3,4% no grupo finasterida). Contudo, esta diferença não foi estatisticamente significativa (P=0,0745).9

     

    Os autores concluíram que, apesar dos dois medicamentos (dutasterida e finasterida) pertencerem à mesma classe de 5ARIs, esta análise multivariada indicou diferenças nos resultados terapêuticos. No presente estudo, os paciente tratados com dutasterida tiveram menor probabilidade de apresentar RUA em comparação àqueles que receberam finasterida. Em geral, os pacientes tratados com dutasterida tiveram tendência a apresentar menos eventos relacionados à progressão do que pacientes tratados com finasterida.9

  • O estudo MTOPS (do inglês, Medical Therapy of Prostatic Symptoms) foi um dos ECR clássicos que incluiu 3047 pacientes com HPB/LUTS para tratamento com placebo, alfabloqueador (doxazosina-a dose foi inicialmente de 1 mg e dobrada com o intervalo de 1 semana. A dose final foi de 8 mg e, se não tolerado, reduzida para 4 mg), 5ARI (finasterida 5 mg/dia) ou tratamento combinado com doxazosina + finasterida. O período médio de acompanhamento foi de 4,5 anos e o desfecho primário foi a ocorrência de progressão clínica da HPB, definida como deterioração de sintomas (aumento superior ou igual a 4 pontos no questionário validado), retenção urinária aguda, incontinência urinária, insuficiência renal ou infecções urinárias recorrentes. O tratamento combinado foi seguro e reduziu o risco de progressão clínica da HPB, sendo superior aos demais grupos de tratamento (monoterapias).11


    O MTOPS teve fundamental importância na definição dos fatores de risco para progressão de HPB/LUTS.11


    O estudo CombAT (do inglês, Combination of Avodart® and Tamsulosin), por sua vez, considerou os resultados do estudo MTOPS e foi desenhado para incluir pacientes com risco mais elevado de progressão da HPB.12 Um total de 4844 pacientes foram randomizados para três grupos distintos de tratamento: alfabloqueador (tansulosina 0,4 mg/dia), 5ARI (dutasterida 0,5 mg/dia) ou tratamento combinado com tansulosina 0,4 mg + dutasterida
    0,5 mg. O período de acompanhamento foi de 4 anos. O desfecho primário foi o tempo até a primeira retenção urinária aguda ou necessidade de cirurgia desobstrutiva. Os desfechos secundários foram a progressão clínica da HPB, sintomas, fluxo máximo, volume prostático, segurança e tolerabilidade. O CombAT demonstrou que o tratamento combinado com tansulosina e dutasterida reduziu a taxa de progressão da HPB e melhorou os sintomas urinários em longo prazo.12


    Estudos clínicos randomizados demonstraram redução das taxas de RUA e cirurgia relacionada à HPB em pacientes que receberam 5ARIs em combinação com alfabloqueadores. Entretanto, tendo em vista que os estudos clássicos tiveram critérios de inclusão distintos, não é possível fazer considerações sobre potenciais diferenças de eficácia entre dutasterida e finasterida, utilizando apenas esses dois estudos.11,12 Os critérios de inclusão do estudo CombAT foram mais rígidos e selecionaram pacientes com risco mais elevado de progressão da HPB em relação ao estudo MTOPS.11,12 Nesse grupo de pacientes, o tratamento combinado com tansulosina e dutasterida foi superior aos demais grupos (monoterapias) na redução da progressão clínica da HPB após 4 anos de seguimento.12


    De outro lado, os alfabloqueadores utilizados nos estudos MTOPS e CombAT também foram distintos. A dose de doxazosina no estudo MTOPS foi inicialmente de 1 mg e dobrada em intervalos de 1 semana, até atingir 8 mg. Se não tolerada, a dose era reduzida para 4 mg.11 No CombAT, a tansulosina teve dose fixa de 0,4 mg por dia.12


    Revisões sistemáticas de estudos placebo-controlados mostraram que os alfabloqueadores mais comumente utilizados na prática urológica (doxazosina, terazosina, alfuzosina e tansulosina) são estatisticamente superiores ao placebo na melhora do fluxo urinário e na redução dos LUTS.13 A melhora proporcionada pelo tratamento com alfabloqueadores é de 30 a 40% na redução do escore de sintomas e de 20 a 25% na melhora do fluxo urinário máximo (Qmax).14


    Entretanto, a seletividade dos alfabloqueadores pelos receptores alfa-adrenérgicos, presentes no colo vesical e na uretra prostática, pode ser distinta. Demonstrou-se que a doxazosina e a terazosina têm eficácia anti-hipertensiva superior ao placebo em pacientes hipertensos com LUTS. Em contraste, a tansulosina não demonstrou efeitos anti-hipertensivos em pacientes com e sem hipertensão arterial sistêmica.15


    Todos estes fatores acima listados não permitem considerações definitivas sobre possíveis diferenças terapêuticas entre os esquemas de tratamento combinado utilizados nos estudos clássicos.

  • Atualmente, os inibidores da 5-alfa-redutase disponíveis para tratamento de sintomas urinários em homens com HPB são a finasterida e a dutasterida, frequentemente utilizadas em combinação com alfabloqueadores. Ao contrário da finasterida, que inibe somente o subtipo
    2 da isoenzima 5-alfa-redutase, a dutasterida inibe os subtipos 1 e 2 desta isoenzima, resultando em supressão mais expressiva da dihidrotestosterona (DHT), que é o andrógeno primário responsável pelo crescimento prostático.4,5,6 Apesar desta constatação, os estudos que comparam os efeitos clínicos da dutasterida versus finasterida em homens com LUTS trazem resultados controversos, que estão relacionados fundamentalmente ao curto tempo de seguimento e à heterogeneidade das populações avaliadas em relação ao risco de progressão da doença.4,9,10
     

  • 1. Carballido J, Fourcade R, Pagliarulo A, Brenes F, Boye A, Sessa A, et al. Can benign prostatic hyperplasia be identified in the primary care setting using only simple tests? Results of the Diagnosis IMprovement in PrimAry Care Trial. Int J Clin Pract. 2011;65(9):989-96.
    2. McVary KT. Medical therapy for benign prostatic hyperplasia progression. Curr Urol Rep.
    2002;3(4):269-75. 3. Emberton M, Marberger M, de la Rosette J. Understanding patient and physician perceptions of benign prostatic hyperplasia in Europe: The Prostate Research on Behaviour and Education (PROBE) Survey. Int J Clin Pract. 2008;62(1):18-26.
    4. Helfand BT,benign prostatic hyperplasia. World J Urol. 2002;19(6):413-25. 5. Gravas, S. et al. Guidelines on the Management of Non-Neurogenic Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS) including Benign Prostatic Obstruction (BPO) Eur Urol. 2015;1-70. 6. Clark RV, Hermann DJ, Cunningham GR, Wilson TH, Morrill BB, Hobbs S. Marked suppression of dihydrotestosterone in men with benign prostatic hyperplasia by dutasteride, a dual 5alpha-reductase inhibitor. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(5):2179-84. 7. Roehrborn CG, Boyle P, Nickel JC, Hoefner K, Andriole G, Investigators AAaAS. Efficacy and safety of a dual inhibitor of 5-alpha-reductase types 1 and 2 (dutasteride) in men with benign prostatic hyperplasia. Urology. 2002;60(3):434-41. 8. Bartsch G, Rittmaster RS, Klocker H. Dihydrotestosterone and the concept of 5alpha-reductase inhibition in humanbenign prostatic hyperplasia. World J Urol. 2002;19(6):413-25. 9. Issa MM, Runken MC, Grogg AL, Shah MB. A large retrospective analysis of acute urinary retention and prostate- related surgery in BPH patients treated with 5-alpha reductase inhibitors: dutasteride versus finasteride. Am J Manag Care. 2007;13 Suppl 1:S10-6. 10. Nickel JC, Gilling P, Tammela TL, Morrill B, Wilson TH, Rittmaster RS. Comparison of dutasteride and finasteride for treating benign prostatic hyperplasia: the Enlarged Prostate International Comparator Study (EPICS). BJU Int. 2011;108(3):388-94. 11. McConnell JD, Roehrborn CG, Bautista OM, Andriole GL, Dixon CM, Kusek JW, et al. The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med. 2003;349(25): 2387-98. 12. Roehrborn CG, Siami P, Barkin J, Damião R, Major-Walker K, Nandy I, et al. The effects of combination therapy with dutasteride and tamsulosin on clinical outcomes in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia: 4-year results from the CombAT study. Eur Urol. 2010;57(1):123-31. 13. Chapple CR. Pharmacotherapy for benign prostatic hyperplasia-the potential for alpha 1-adrenoceptor subtype-specific blockade. Br J Urol. 1998;81 Suppl 1:34-47; discussion 64-6. 14. Gravas, S. et al. EAU Guidelines on Management of Non-Neurogenic Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS), including Benign Prostatic Obstruction (BPO). European Association of Urology, 2016; 1-62. 15. Tewari A, Narayan P. Alpha-adrenergic blocking drugs in the management of benign prostatic hyperplasia: interactions with antihypertensive therapy. Urology. 1999;53 (3 Suppl 3a):14-20; discussion 41-2.

     

     

    RESPONSÁVEIS TÉCNICOS PELO MATERIAL:


    Dr. Márcio Averbeck
    CRM-RS 28361

    Dr. Paulo Afonso Santos
    CRM- RJ 52.72372-0