Вы покидаете сайт GSKpro

После перехода по этой ссылке вы попадете на сайт, не связанный с GSK. GSK не может рекомендовать, оценивать или принимать на себя ответственность за информацию, размещенную на других ресурсах.

Продолжить

Вернуться

Клиническое значение технических характеристик ингалятора

Применение Anoro Ellipta

В литературе часто подчеркивается значение респирабельной фракции. Это понятие относится к препарату или к ингалятору?

Респирабельная фракция (фракция мелких частиц) – количество действующего вещества, предположительно проникающее в легкие во время ингаляции. Российская государственная фармакопея относит к респирабельной фракции частицы с диаметром от 1 мкм до 5 мкм [1], а Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) – все частицы с диаметром <5 мкм [2, 3]. Понятие респирабельной фракции относится к определенному активному веществу в определенном устройстве доставки. Если препарат содержит комбинацию двух активных компонентов, респирабельная фракция для каждого из них может различаться [1].

Респирабельная фракция определяется in vitro при тестировании ингалятора, содержащего активный препарат, на специальном приборе – импакторе или импинджере. Респирабельная фракция может быть выражена в процентах от номинальной дозы препарата (содержащейся в блистере, капсуле или отмериваемой дозатором) или от доставленной дозы (той, которая выходит из мундштука ингалятора). Кроме этого, она может быть выражена как масса мелких частиц в одной доставленной дозе (в мкг) [1,3]. 

 

А что такое доставленная доза? 

Доставленная доза всегда меньше номинальной, или отмеренной, поскольку часть препарата при актуации ингалятора остается в самом устройстве. В доставленную дозу входят: 1) частицы >5 мкм, которые оседают в ротоглотке пациента; 2) частицы размером 1–5 мкм, оседающие в нижних дыхательных путях; 3) частицы <1 мкм, которые абсорбируются в альвеолах или выдыхаются пациентом [1, 2].

На упаковке и в инструкции по медицинскому применению ингаляционных препаратов может указываться либо отмеренная, либо доставленная доза. В целях стандартизации подходов к оценке дозы активного компонента для новых зарегистрированных препаратов EMA рекомендует указывать доставленную дозу [4].

 

Респирабельная фракция – постоянная характеристика ингалятора?

Нет. Респирабельная фракция зависит от типа используемого для исследования прибора, от скорости потока воздуха, условий окружающей среды (температуры и влажности), препарата, находящегося в устройстве доставки, и его дозы (в большинстве ДПИ при изменении дозы меняется соотношение препарата и носителя – а значит, и размер частиц в ингаляторе). С этим может быть связан значительный разброс значений респирабельной фракции для одного и того же ингалятора в разных исследованиях.

Откуда тогда берется значение респирабельной фракции, которое указывается в нормативных документах? Это респирабельная фракция, определяемая в стандартизованных условиях и при постоянном потоке воздуха.  Так, недавно принятая Государственная российская фармакопея XIII издания регламентирует определение респирабельной фракции для одной дозы ингаляционного препарата в соответствии с ОФС.1.4.2.0001.15 «Аэродинамическое распределение мелкодисперсных частиц». При этом каскадный импактор Андерсена обычно используют при скорости потока воздуха 28,3 л/мин, а каскадный импактор нового поколения – 30 л/мин + 5%. Для отдельных препаратов могут использоваться другие скорости потока [1]. Данные о респирабельной фракции должны быть указаны в регистрационном досье препарата. В инструкции по медицинскому применению препарата указывать их не требуется.

Изучение доставленной дозы и респирабельной фракции в одинаковых условиях может проводиться для определения эквивалентности оригинального и генерического препаратов. В этом случае рекомендовано сравнение не только респирабельной фракции в целом, но и массы или процентного соотношения частиц разного размера, т.е. осаждающихся на каждой ступени импактора или импинджера, а также масс-медианного аэродинамического диаметра (ММАД) частиц [2,5].

 

Нередко приходится слышать термин «легочная депозиция». Это и есть респирабельная фракция?

Респирабельная фракция – количество препарата, которое теоретически может попасть в нижние дыхательные пути пациента, а легочная депозиция – то, что попадает туда в реальной ситуации. Легочная депозиция может быть напрямую измерена  in vivo после ингаляции препарата с радиозотопной меткой и выражается в процентах от доставленной дозы [6]. Такие исследования включают ограниченное число пациентов или добровольцев, и их результаты не могут быть перенесены на всех больных БА или ХОБЛ. Для ориентировочной оценки легочной депозиции в разных группах пациентов может использоваться математическое моделирование [7].

Легочная депозиция ингаляционного препарата всегда меньше респирабельной фракции [8]. На размер дозы, попадающей в легкие, сильно влияют правильность подготовки устройства доставки и выполнения ингаляционного маневра [3]. Распределение препарата в дыхательных путях разного калибра может зависеть и от изменения их геометрии при бронхиальной обструкции [9]. Ошибки при использовании ингалятора приводят к уменьшению легочной депозиции/или ее значительной вариабельности при разных ингаляциях [3]. Чем выше риск ошибок для определенного устройства доставки, тем ниже эффективность терапии вне зависимости от респирабельной фракции препарата. Именно поэтому в глобальной стратегии GOLD уделяется особое внимание важности обучения пациента пользованию ингалятором и постоянного контроля этого навыка в ходе лечения [10].

Характерным примером разницы между респирабельной фракцией и легочной депозицией может быть ингаляция через обычный компрессорный небулайзер. Такие небулайзеры характеризуются очень высокой респирабельной фракцией (около 50%), но легочная депозиция при их использовании составляет около 15% из-за того, что значительная часть препарата уходит в воздух при дыхании [11].

 

Почему производители стремятся к увеличению респирабельной фракции (и ее производной – легочной депозиции)?

Ключевое преимущество ингаляционного пути введения препаратов для лечения заболеваний нижних дыхательных путей состоит в  том, что они доставляются непосредственно в ткани-мишени, что обеспечивает быстрый клинический ответ и уменьшает риск побочных эффектов. Часть препарата, которая не попадает после ингаляции в нижние дыхательные пути, остается в ротоглотке и проглатывается или оседает в трахее, не оказывая лечебного действия. Увеличение легочной депозиции позволяет уменьшить общую дозу препарата и снизить потенциал развития системных эффектов, особенно если биодоступность его проглоченной фракции высока.

 

Зачем нужно уменьшать дозу препарата? Может быть, доставка в легкие более высокой дозы позволит увеличить его эффективность?

Для каждого препарата в клинических исследованиях определяются оптимальные дозы, обеспечивающие максимальную эффективность и безопасность. Эффект любого препарата с увеличением дозы меняется нелинейно и в конце концов выходит на плато. Дальнейшее увеличение дозы не имеет смысла.

Рассмотрим эту ситуацию на примере тиотропия бромида, который доступен в двух ингаляторах: ДПИ (Хандихалер) и ингалятор мягкого тумана (Респимат). Ингалятор мягкого тумана генерирует значительную часть аэрозоля в частицах размером 1–<5,8 мкм. При тестировании на каскадном импакторе Андресена эта часть составляет от 61% для водных растворов до 81% для этанол-содержащих растворов [12]. Доставка препарата в легкие для тиотропия бромида, согласно инструкции по медицинскому применению препарата Спирива Респимат, составляет приблизительно 40% [13], что существенно превышает доставку при использовании ДПИ Хандихалер.

Исследования по сравнению эффективности разных доз тиотропия бромида в ингаляторе мягкого тумана, показали, что максимальный бронхолитический эффект достигается в дозе 5 мкг [14, 15]. Увеличение дозы до 10 мкг не приводило к дополнительному улучшению функции дыхания, но при этом в 2 раза чаще развивалась сухость полости рта [14] и почти в 2 раза увеличивалась системная экспозиция [15].

Многочисленные клинические исследования [16–19], систематические обзоры [20] и недавний мета-анализ [21] показали одинаковое влияние на функцию легких и равную безопасность тиотропия бромида при ингаляции через ДПИ в дозе 18 мкг и ингалятор мягкого тумана в дозе 5 мкг. В исследовании TIOSPIR было подтверждено как отсутствие разницы в частоте серьезных нежелательных явлений для обоих вариантов терапии, так и отсутствие преимущества тиотропия в ингаляторе мягкого тумана в отношении частоты обострений ХОБЛ [22]. Популяционное исследование сердечно-сосудистой безопасности тиотропия бромида не выявило различий по частоте инфаркта миокарда и нарушений ритма между пользователями двух ингаляторов [23]. Эксперты, участвовавшие в исследованиях тиотропия,  приходят к выводу, что выбор устройства доставки для данного препарата должен диктоваться не эффективностью и не безопасностью, а предпочтениями пациента и его готовностью придерживаться выбранного режима терапии [20].

Следует отметить, что в исследовании с меченым ипратропием/фенотеролом легочная депозиция препарата из ингалятора мягкого тумана зависела от обучения пациента правильной технике ингаляции и составляла 37% от доставленной дозы до обучения и 53% – после него [24]. Таким образом, для получения оптимальных  результатов при использовании этого типа устройства доставки необходим тщательный инструктаж. В недавнем исследовании, где оценивалась частота критических ошибок при использовании разных устройств доставки, наибольшая частота ошибок (46,9%) была отмечена для ингалятора мягкого тумана [25]. Более того, пациентам необходимо учитывать, что для получения нужной дозы следует выполнить две ингаляции [13].

 

Какие ошибки в технике ингаляции влияют на респирабельную фракцию и/или легочную депозицию?

При ингаляции через ДАИ увеличение скорости инспираторного потока приводит к увеличению доли частиц, оседающих в ротоглотке, и уменьшению легочной депозиции. Поэтому вдох через ДАИ должен быть плавным  и относительно медленным, продолжительностью не менее 4 – 5 секунд для взрослого. Наибольшие проблемы при использовании ДАИ, за исключением активируемых вдохом, вызывает координация вдоха с нажатием на баллончик [3].

Для ДПИ, напротив, увеличение скорости потока способствует более активной деаггломерации частиц препарата в ингаляторе и  возрастанию респирабельной фракции.  Вдох через ДПИ должен быть глубоким и сильным, с максимальным усилием в начале маневра. Ошибкой в этом случае может стать не только слишком слабый вдох, но и постепенное ускорение ингаляции [3].

В конструкции самого ДПИ может быть заложена определенная «устойчивость» к ошибкам. Желательной чертой ДПИ является низкая зависимость фракции мелких частиц от скорости инспираторного потока. У резервуарных ингаляторов, к которым относится, например, Турбухалер, такая зависимость более выражена. Ряд исследований продемонстрировал значительное уменьшение доставленной дозы и фракции мелких частиц для Турбухалера при скорости инспираторного потока менее 60 л/сек [26–28]. Исследования легочной депозиции in vivo с использованием гамма-сцинтиграфии показали, что при изменении скорости потока с 58 до 36 л/мин через Турбухалер она снижается почти в 2 раза [29]. Напротив, у ингаляторов с предварительно отмеренной дозой  объем респирабельной фракции обычно слабо зависит от скорости вдоха [26, 27].

При использовании любого ингалятора могут встречаться такие ошибки, как недостаточный выдох перед выполнением маневра, недостаточно глубокий вдох, выдох в ингалятор, отсутствие задержки дыхания по окончании выдоха [3].

 

И все-таки препарат, у которого выше респирабельная фракция, лучше своих аналогов?

Нет, далеко не обязательно. В автогонках участвуют и машина, и гонщик. Эффективность терапии обеспечивается и препаратом, и его устройством доставки. Сопоставлять параметры разных ингаляторов, содержащих разные препараты, не имеет смысла. Сравнение респирабельной фракции ингаляторов правомочно, если мы оцениваем один и тот же препарат в одной и той же дозе – например, оригинальный и генерический [1, 5]. Во всех других случаях о преимуществах одного из препаратов нужно судить по результатам сравнительных клинических исследований.

 

Но ведь сами больные сравнивают ингаляторы…

Конечно. Удобство ингалятора, простота его использования – именно те параметры, для которых сравнение возможно. Они обеспечивают максимально возможную для данного устройства легочную депозицию и стабильность ее на протяжении всего периода использования ингалятора [30]. Глобальная стратегия GOLD в версии 2017 года указывает на то, что при невозможности обучения пациента технике пользования ингалятором может потребоваться замена устройства доставки. Больные ХОБЛ нередко имеют когнитивные нарушения, и для них очень важно подобрать тот ингалятор, который они смогут использовать с минимальным риском ошибок, не утрачивая этого навыка с течением времени [10].

 

Вы называете ингалятор Эллипта – устройство доставки препаратов Релвар Эллипта и Аноро Эллипта – простым и удобным. Но разве другие ингаляторы неудобны?

Частота критических ошибок при использовании ингалятора Эллипта очень низка, так как он требует от пациента минимального количества действий для выполнения ингаляции. Совокупный анализ двух исследований при ХОБЛ показал, что 98% больных ХОБЛ правильно использовали ингалятор Эллипта после однократного инструктирования. Через 6 недель 99% больных продолжали использовать ингалятор без ошибок31. В исследовании у здоровых добровольцев, ранее не пользовавшихся никакими ингаляторами и не получавших объяснений от медицинского работника, 11% сделали ошибки при использовании ингалятора Эллипта и 68% - при использовании ингалятора Бризхалер32.

В исследовании по сравнению использования 5 устройств доставки больными ХОБЛ было установлено, что после однократного прочтения инструкции частота критических ошибок при использовании ингалятора Эллипта составляла 5–14% в сравнении с 44–60% при применении других ингаляторов (Мультидиск, ДАИ, Хандихалер, Турбухалер). При необходимости обучения время до отработки правильной техники ингаляции было достоверно меньшим для Эллипты, чем для каждого из других устройств33. Во всех сравнительных исследованиях, где оценивалось восприятие пациентами ингалятора Эллипта, значительно большая часть больных охарактеризовала его как «очень простой в использовании» по сравнению с другими устройствами31–35. Можно предполагать, что такое понятное и удобное устройство доставки повысит эффективность лечения ХОБЛ в  реальной практике.

Сокращения:

БА – бронхиальная астма

ДАИ – дозированный аэрозольный ингалятор

ДПИ – дозированный порошковый ингалятор

ММАД – масс-медианный аэродинамический диаметр частиц

ОФВ1 – объем форсированного выдоха за первую секунду

ОФС – общая фармакопейная статья

ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких

EMA – European Medicines Agency (Европейское агентство по лекарственным средствам). До 2004 года носило название EMEA – European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (Европейское агентство по оценке лекарственных средств). Логотип ЕМЕА использовался до 2009 года. С 8 декабря 2009 года официально принято полное название European Medicines Agency.

    1. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIII издание.  Москва, 2015. Том 2. ОФС.1.4.1.0006.15 «Лекарственные формы для ингаляций». http://193.232.7.120/feml/clinical_ref/pharmacopoeia_2_html/HTML/#2
    2. Guideline on the pharmaceutical quality of inhalation and nasal products. EMA, London, 21 June 2006
    3. Laube B.L. et al. What the pulmonary specialist should know about the new inhalation therapies: ERS/ISAM task force report// Eur Respir J 2011; 37: 1308–1331
    4. Note for guidance on requirements for pharmaceutical documentation for pressured metered dose inhalation products. EMEA, London, March 2002
    5. Guideline on the requirements for clinical documentation for orally inhaled products (OIP) including the requirements for demonstration of therapeutic equivalence between two inhaled products for use in the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in adults and for use in the treatment of asthma in children and adolescents. EMA, London, 22 January 2009
    6. Snell N.J.C., Ganderton D. Assessing lung deposition of inhaled medications: Consensus statement from a workshop of the British Association for Lung Research, held at the Institute of Biology, London, U.K. on 17 April 1998//Respir Med; 1999; 93; 2; 123–133
    7. Martonen T.B. Mathematical model for the selective deposition of inhaled pharmaceuticals. J Pharmaceut Sci// 1993; 82: 1191–1199
    8. Cheng Y.S. Mechanisms of Pharmaceutical Aerosol Deposition in the Respiratory Tract//AAPS Pharm Sci Tech; 2014; 15(3): 630–640
    9. Dolovich M., Nahmias C., Coates G. Unleashing the PET. 3D imaging of the lung//In: Dalby RN, Byron PR, Farr ST, et al., editors. Respiratory drug delivery VII. Biological, pharmaceutical, clinical and regulatory issues relating to optimized drug delivery by aerosol. 7. Raleigh, NC: Serentec Press, Inc.; 2000. pp. 215–230
    10. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: 2017 Report. http://goldcopd.org
    11. Newman S.P. et al. Efficient drug delivery to the lungs from a continuously operated open-vent nebulizer and low pressure compressor system//Eur Respir J;  1994; 7: 1177–1181
    12. Zierenberg B. Optimizing the in vitro performance of Respimat//Aerosol Med; 1999;12; Suppl 1: S19–24
    13. Инструкция по медицинскому применению препарата Спирива Респимат
    14. Bateman E. et al. Efficacy and safety of tiotropium Respimat SMI in COPD in two 1-year randomized studies//Int J COPD; 2010; 5: 197–208
    15. van Noord J.A. et al. The efficacy of tiotropium administered via Respimat Soft Mist™ inhaler or HandiHaler in COPD patients//Respir Med; 2009; 103: 22–29
    16. Dahl R. et al. Safety and efficacy of tiotropium in patients switching from HandiHaler to Respimat in the TIOSPIR trial//BMJ Open; 2015; 5: e009015.
    17. Hohlfeld J. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of tiotropium solution and tiotropium powder in chronic obstructive pulmonary disease//J Clin Pharmacol ; 2014; 54: 405–414
    18. Ichinose M., Fujimoto T., Fukuchi Y. Tiotropium 5 microg via Respimat and 18 microg via HandiHaler; efficacy and safety in Japanese COPD patients//Respir Med; 2010; 104(2): 228–236
    19. Anzueto A. et al. The Tiotropium Safety and Performance in Respimat (TIOSPIR) Trial: Spirometry Outcomes//Respir Res; 2015; 16: 107
    20. Dahl R., Kaplan A. A systematic review of comparative studies of tiotropium Respimat and tiotropium HandiHaler in patients with chronic obstructive pulmonary disease: does inhaler choice matter?// BMC Pulmonary Medicine; 2016; 16: 135
    21. Cazzola M. et al. Tiotropium formulations and safety: a network meta-analysis//Ther Adv Drug Saf; 2017; 8(1): 17–30
    22. Wise R. et al. Tiotropium Respimat inhaler and the risk of death in COPD. N Engl J Med; 2013; 369: 1491–1501
    23. Trotta F. et al. Cardiovascular safety of tiotropium Respimat vs HandiHaler in the routine clinical practice: A population-based cohort study//PLoS One; 2017; Apr 21; 12(4): e0176276
    24. Brand P. et al.  Higher lung deposition with Respimat Soft Mist Inhaler than HFA MDI in COPD patients with poor technique//Int J COPD; 2008; 3: 1–8
    25. Molimard M. et al. Chronic obstructive pulmonary disease exacerbation and inhaler device handling: real-life assessment of 2935 patients//Eur Respir J; 2017 Feb 15; 49(2). Print 2017 Feb
    26. Prime D. et al. A critical comparison of the dose delivery characteristics of four alternative inhalation devices delivering salbutamol: pressurized metered dose inhaler, Diskus inhaler, Diskhaler inhaler, and Turbuhaler inhaler//J Aerosol Med;  1999; 12(2): 75–84
    27. Buttini F. et al. Effect of Flow Rate on In Vitro Aerodynamic Performance of NEXThaler in Comparison with Diskus and Turbohaler Dry Powder Inhalers//J Aerosol Med Pulm Drug Deliv; 2016; 29(2): 167–178
    28. Farkas A. et al. Numerical simulation of emitted particle characteristics and airway deposition distribution of Symbicort Turbuhaler dry powder fixed combination aerosol drug//Eur J Pharm Sci; 2016; 93; 371–379
    29. Borgström L. et al. Lung deposition of budesonide inhaled via Turbuhaler: a comparison with terbutaline sulphate in normal subjects//Eur Respir J;  1994; Jan; 7(1): 69–73
    30. Lavorini F. et al. Effect of incorrect use of dry powder inhalers on management of patients with asthma and COPD//Respir Med; 2008; 102(4): 593–604
    31. Riley J.H. et al.: Correct usage, ease of use, and preference of two dry powder inhalers in patients with COPD: analysis of five phase III, randomized trials//Int J COPD; 2016:11 1873–1880
    32. Komase Y, Asako A, Kobayashi A, Sharma R. Ease-of-use preference for the ELLIPTA_ dry powder inhaler over a commonly used single-dose capsule dry powder inhaler by inhalation device-naı¨ve Japanese volunteers aged 40 years or older. Int J COPD. 2014;9:1365–75
    33. Van der Palen J. et al.: A randomised open-label cross-over study of inhaler errors, preference and time to achieve correct inhaler use in patients with COPD or asthma: comparison of ELLIPTA with other inhaler devices//NPJ Prim Care Respir Med; 2017; Mar 23; 27: 17001.
    34. Rheault T. et al. A randomised, open-label study of umeclidinium versus glycopyrronium in patients with COPD//ERJ Open Res; 2016; 2: 00101–2015
    35. Feldman G. et al.: A randomized, blinded study to evaluate the efficacy and safety of umeclidinium 62.5 μg compared with tiotropium 18 μg in patients with COPD//Int J COPD; 2016:11; 719–730