Вы покидаете сайт GSKpro

После перехода по этой ссылке вы попадете на сайт, не связанный с GSK. GSK не может рекомендовать, оценивать или принимать на себя ответственность за информацию, размещенную на других ресурсах.

Продолжить

Вернуться

Обзор антихолинергиков длительного действия для терапии ХОБЛ

Формула Умеклидиния

Холинергический тонус дыхательных путей – главный обратимый компонент бронхиальной обструкции у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) [1]. Антихолинергические препараты, связываясь преимущественно с мускариновыми рецепторами типа М3 в гладких мышцах стенки бронхов, блокируют бронхоконстрикторный ответ на холинергическую стимуляцию [2-3]. Для постоянной терапии рекомендовано применение длительно действующих антагонистов ацетилхолиновых рецепторов (ДДАХ), которые эффективнее и удобнее препаратов короткого действия [4].

Первым представителем данной группы стал тиотропия бромид, зарегистрированный в странах Европы в 2002 году. С 2007 года тиотропия бромид выпускается не только в дозированном порошковом ингаляторе, но и в ингаляторе мягкого тумана. Исследования показали одинаковое влияние на функцию легких, частоту обострений и равную безопасность тиотропия бромида при ингаляции через ДПИ в дозе 18 мкг и ингалятор мягкого тумана в дозе 5 мкг [5-8]. Эксперты, участвовавшие в исследованиях тиотропия,  приходят к выводу, что выбор устройства доставки для данного препарата должен диктоваться предпочтениями пациента и его готовностью придерживаться выбранного режима терапии, а не соображениями эффективности или безопасности [5].

  • Умеклидиния бромид – современный ДДАХ с низкой системной биодоступностью и длительностью бронхолитического действия 24 часа
  • Умеклидиний в дозе 62,5 мкг/сут (доставленная доза 55 мкг/сут) показал достоверное преимущество перед тиотропием в дозе 18 мкг/сут в отношении влияния на функцию лёгких у больных ХОБЛ
  • Ингалятор Эллипта, используемый для доставки умеклидиния и комбинации вилантерол/умеклидиний, прост в применении и характеризуется низкой частотой ошибок при выполнении ингаляции

В последние годы получили регуляторное одобрение несколько новых молекул – гликопиррония бромид, аклидиния бромид и умеклидиния бромид. Все эти препараты, за исключением аклидиния бромида, действуют не менее 24 часов. Длительность действия аклидиния составляет 12 часов. Все новые ДДАХ обеспечивают клинически значимый (>100 мл) прирост объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) через 12 и 24 недели применения, улучшение качества жизни больных согласно вопроснику госпиталя Святого Георгия (SGRQ), снижение частоты применения бронхолитиков короткого действия по требованию и улучшение транзиторного индекса одышки в сравнении с плацебо [9-10]. Проведенные мета-анализы не показали достоверных различий между разными ДДАХ в отношении большинства показателей эффективности и безопасности [9-12], хотя в одном из них аклидиний достоверно улучшал качество жизни через 24 недели применения в сравнении с тиотропием 5 мкг/сут в ингаляторе мягкого тумана, но не с тиотропием 18 мкг/сут в дозированном порошковом ингаляторе [9].

На фоне этих данных обратило на себя внимание недавнее исследование G.Feldman и соавт. [13], 2016, в котором умеклидиний в дозе 62,5 мкг/сут (доставленная доза 55 мкг/сут) показал достоверное преимущество в сравнении с тиотропием 18 мкг/сут в отношении влияния на функцию лёгких при ХОБЛ. Исследование продолжалось 12 недель, его первичной конечной точкой был конечный (через 23–24 часа после ингаляции дозы препарата) ОФВ1 в день 85. Был установлен предел не меньшей эффективности в отношении данного показателя, равный 50 мл (1/2 общепринятого минимально значимого клинического различия) – при такой разнице оба препарата считались бы равно эффективными.

Терапию умеклидинием и тиотропием к концу исследования получали 489 и 487 пациентов соответственно. На фоне лечения умеклидинием прирост конечного ОФВ1 от исходного значения составил 154 мл, на фоне лечения тиотропием – 95 мл. Разница составила, таким образом, 59 мл (p<0,001), что превышало установленный предел не меньшей эффективности. Прирост конечной форсированной жизненной ёмкости лёгких от исходного значения на фоне умеклидиния в день 85 был на 80 мл выше, чем на фоне тиотропия (p<0,001). Разница изменения средневзвешенного ОФВ1 в течение суток в день 84 была недостоверной, но умеклидиний обеспечивал больший в сравнении с тиотропием прирост этого показателя через 12–24 часа (p=0,015). Частота нежелательных явлений была одинаковой в обеих группах. Таким образом, умеклидиний – первый ДДАХ, продемонстрировавший достоверное преимущество перед тиотропием в отношении показателей функции дыхания в исследовании, где это было первичной конечной точкой.

Что же представляет собой умеклидиний? Первый из новых ДДАХ, одобренный американским Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA) в 2013 году, он обладает высокой аффинностью ко всем типам мускариновых рецепторов (М1–М5). При этом время его диссоциации от М3-холинорецепторов значительно больше, чем от пресинаптических М2-рецепторов, регулирующих высвобождение ацетилхолина по механизму обратной связи (T1/2 ассоциации с М3- и М2-рецептором – 82 и 9 мин. соответственно). Такое явление называется кинетической селективностью и характерно и для других ДДАХ (тиотропий, аклидиний) [14].

Абсолютная биодоступность умеклидиния обусловлена главным образом всасыванием из легких и составляет 13% [15].  Умеклидиний активно метаболизируется в печени с участием ферментов системы цитохрома P450 (CYP2D6) [16], однако у здоровых добровольцев со слабой активностью данного изофермента не обнаружено увеличения системной экспозиции препарата [17]. Исследование у больных с умеренным нарушением функции печени также не показало значимых изменений фармакокинетики [18]. Выведение умеклидиния в неизмененном виде с мочой составляет 3–4%. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) не получено данных об увеличении системной экспозиции умеклидиния [15]. Эти фармакокинетические показатели благоприятны для лиц с почечной патологией (Табл.1). Гликопирроний, согласно инструкции, может применяться у больных с тяжелым нарушением функции почек только в случае, если предполагаемая польза превышает потенциальный риск. Он может увеличивать частоту инфекций мочевыводящих путей, особенно у больных старше 75 лет [19]. Тиотропий должен применяться под тщательным наблюдением у больных с умеренной или выраженной почечной недостаточностью [20].

Табл.1. Фармакокинетические параметры ингаляционных ДДАХ [15, 19-21].

Фармакокинетические параметры ингаляционных ДДАХ

В исследованиях II фазы у больных ХОБЛ изучалась эффективность и безопасность разных доз умеклидиния (15,6–1000 мкг х 1 раз в сутки и 15,6–250 мкг х 2 раза в сутки) [22-26]. Наиболее эффективными оказались дозы 62,5–125 мкг х 1 раз в сутки. Более высокие дозы, а также применение препарата 2 раза в сутки не давали дополнительного преимущества. Терапия умеклидинием обеспечивала достоверное увеличение конечного и средневзвешенного ОФВ1, а также форсированной жизненной емкости  легких в сравнении с плацебо. Выраженный прирост ОФВ1 отмечался в течение первого часа после ингаляции и достигал максимальных значений через 2–3 часа [25-26]. Улучшение функции легких сохранялось до 28 часов. У участников исследований не было зарегистрировано явных изменений ЭКГ, включая данные Холтеровского мониторирования, а также стандартных лабораторных параметров.

Для исследований III фазы были выбраны дозы умеклидиния 62,5 и 125 мкг в сутки. В этих исследованиях терапия умеклидинием сравнивались с плацебо, комбинацией вилантерол/ умеклидиний, вилантеролом в монотерапии, тиотропием [27-33]. Их продолжительность составляла 12–24 недели, за исключением одного 52-недельного исследования безопасности [33]. По их результатам оптимальной была признана доза  62,5 мкг в сутки, так как доза 125 мкг не обеспечивала дополнительного преимущества. Мета-анализ опубликованных данных показал, что доза 62,5 мкг в сутки в сравнении с плацебо увеличивала конечный ОФВ1в среднем на 120 мл (95% доверительный интервал [ДИ] 100–130 мл) и время до первого обострения ХОБЛ (относительный риск ОР 0,61; 95% ДИ 0,41–0,90) [34]. Следует отметить, что длительность большинства исследований составляла менее 26 недель и ни в одном из них время до первого обострения ХОБЛ не было первичной конечной точкой.

Достоверное улучшение транзиторного индекса одышки отмечалось при совокупном анализе для обеих доз. Улучшение качества жизни (сумма баллов вопросника SGRQ) было достоверным в сравнении с монотерапией вилантеролом [34]. В отношении группоспецифических побочных эффектов (кашель, сухость во рту) для обеих исследованных доз умеклидиния не было получено отличий от плацебо или препаратов сравнения, хотя сухость во рту развивалась недостоверно чаще в сравнении с плацебо. В 52-недельном исследовании, где изучалась безопасность умеклидиния в высокой дозе 125 мг (не зарегистрирована для клинического применения) в сравнении с комбинацией вилантерол/умеклидиний и плацебо, не было обнаружено различий по частоте нежелательных явлений, в том числе серьезных, между группами терапии.

Поскольку в большинстве исследований III фазы часть больных ХОБЛ получала незарегистрированную дозу умеклидиния 125 мкг, были проведены дополнительные исследования эффективности дозы 62,5 мкг в сравнении с другими ДДАХ. Уже упоминавшееся сравнительное исследование умеклидиния и тиотропия, включавшее более тысячи пациентов, продемонстрировало достоверное преимущество умеклиния в отношении показателей функции легких [13] (Рис.1). Оба вида терапии в одинаковой степени и клинически значимо улучшали транзиторный индекс одышки (1,96+0,13 и 1,90+0,13 для умеклидиния и тиотропия соответственно) и качество жизни (сумма баллов SGRQ: –6,03+0,57 и –5,57+0,57 для умеклидиния и тиотропия соответственно).

Изменение конечного ОФВ1 от исходного значения при терапии умеклидинием в сравнении с тиотропием

Недавно было выполнено сравнительное исследование умеклидиния в дозе 62,5 мкг в сутки с другим ДДАХ – гликопирронием в дозе 50 мкг в сутки [35]. Исследование продолжалось 12 недель, его завершили 986 пациентов. Разница конечного ОФВ1 в день 85 составила 24 мл (95% ДИ  - 5–54 мл), но результаты были недостоверны [Рис.2]. Улучшение транзиторного индекса одышки составило 1,74±0,116 в группе умеклидиния и 1,66±0,116 в группе гликопиррония; уменьшение суммы баллов SGRQ – - 4,75±0,545 и - 4,11±0,551 соответственно. Таким образом, оба препарата обеспечивали выраженное и клинически значимое улучшение как функции легких, так и пациент-ориентированных исходов, без достоверных различий между ними.

Изменение конечного ОФВ1 от исходного значения при терапии умеклидинием в сравнении с гликопирронием

Устройство доставки ингаляционного умеклидиния – ингалятор Эллипта, который используется в целой линейке препаратов для лечения бронхиальной астмы и ХОБЛ.  Доставленная доза умеклидиния (Инкруз Эллипта) из блистера, содержащего 62,5 мкг препарата, составляет 55 мкг при тестировании in vitro со скоростью потока воздуха 60 л/мин в течении 4 сек, при этом масс-медианный аэродинамический размер частиц умеклидиния составляет 3,0 мкм (95% ДИ 2,5–3,2) [34]. Для ингалятора Эллипта доставленная доза слабо зависит от скорости инспираторного потока и лишь незначительно нарастает  (с 77 до 87%) при увеличении скорости инспираторного потока с 30 до 90 л/мин [36]. Следует отметить, что средняя пиковая скорость вдоха, которую развивали больные крайне тяжелой ХОБЛ (ОФВ1 <30% от должного) при выполнении ингаляции через устройство Эллипта, составляла 41,6 л/мин для умеклидиния (Инкруз Эллипта) и 43,5 л/мин для комбинации вилантерол/умеклидиний (Аноро Эллипта) [37], что свидетельствует о высокой вероятности получения пациентами достаточной дозы при отсутствии ошибок в технике ингаляции.

Частота таких ошибок при использовании ингалятора Эллипта очень низка, так как он требует от пациента минимального количества действий для выполнения ингаляции. Анализ двух 3-месячных плацебо-контролируемых исследований показал, что 98% из 632 больных ХОБЛ правильно использовали ингалятор Эллипта после однократного инструктирования. Через 6 недель 99% больных продолжали использовать ингалятор без ошибок. При этом 99% участников исследования назвали устройство Эллипта легким или очень легким в использовании [38]. В другом исследовании из 50 здоровых добровольцев в возрасте <40 лет, ранее не пользовавшихся ингаляторами и не получивших инструктажа, 11% сделали ошибки при использовании ингалятора Эллипта и 68% - при использовании ингалятора Бризхалер [39]. Таким образом, умеклидиния бромид – современный ДДАХ, сравнимый с гликопирронием и превосходящий тиотропий по влиянию на показатели функции легких, который к тому же может повысить эффективность лечения ХОБЛ в  реальной практике за счет понятного и удобного устройства доставки.

    1. Belmonte KE: Cholinergic pathways in the lungs and anticholinergic therapy for chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc; 2005, 2: 297–304.
    2. Roffel AF, Elzinga CR, Zaagsma J: Muscarinic M3 receptors mediate contraction of human central and peripheral airway smooth muscle. Pulm Pharmacol 1990, 3:47–51.
    3. Brusasco V: Reducing cholinergic constriction: the major reversible mechanism in COPD. Eur Respir Rev 2006, 15:32–36.
    4. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) [database on the internet]. Global strategy for the diagnosis, man­agement, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. 2017. Available from: http://www.goldcopd.org
    5. Dahl R., Kaplan A. A systematic review of comparative studies of tiotropium Respimat and tiotropium HandiHaler in patients with chronic obstructive pulmonary disease: does inhaler choice matter?// BMC Pulmonary Medicine; 2016; 16: 135
    6. Cazzola M. et al. Tiotropium formulations and safety: a network meta-analysis//Ther Adv Drug Saf; 2017; 8(1): 17–30
    7. Wise R. et al. Tiotropium Respimat inhaler and the risk of death in COPD. N Engl J Med; 2013; 369: 1491–1501
    8. Trotta F. et al. Cardiovascular safety of tiotropium Respimat vs HandiHaler in the routine clinical practice: A population-based cohort study//PLoS One; 2017; Apr 21; 12(4): e0176276
    9. Ismaila AS, Huisman EL, Punekar YS, et al. Comparative efficacy of  long-acting muscarinic antagonist monotherapies in COPD: a systematic review and network meta-analysis. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015 Nov;16(10):2495–2517
    10. Mastrodicasa M.A. et al. Long acting muscarinic antagonists for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a review of current and developing drugs// Expert Opin  Invest Drugs; 2017; 26: 2, 161–174
    11. Karabis A, Lindner L, Mocarski M, et al. Comparative efficacy of aclidinium versus glycopyrronium and tiotropium, as maintenance treatment of moderate to severe COPD patients: a systematic review and network meta-analysis. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2013;8:405–423.
    12. Oba Y., Lone N.A. Comparative efficacy of long-acting muscarinic antagonists in preventing COPD exacerbations: a network meta-analysis and meta-regression//Ther Adv Resp Dis; 2015; Feb;9(1):3–15
    13. Feldman G. et al.: A randomized, blinded study to evaluate the efficacy and safety of umeclidinium 62.5 μg compared with tiotropium 18 μg in patients with COPD//Int J COPD; 2016:11; 719–730
    14. Salmon M, Luttmann MA, Foley JJ, et al. Pharmacological characterization of GSK573719 (umeclidinium): a novel, long-acting, inhaled antagonist of the muscarinic cholinergic receptors for treatment of pulmonary diseases//J Pharmacol Exp Ther 2013;345:260-70
    15. Инструкция по медицинскому применению препарата Инкруз Эллипта
    16. Lain_e DI, Luttmann MA, Foley JJ, et al. The pre-clinical pharmacology of the inhaled muscarinic antagonist GSK573719 predicts once-daily clinical dosing. Eur Respir J 2011;38(Suppl 5): 613s
    17. Cahn A, Mehta R, Preece A, et al. Safety, tolerability and pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled once daily umeclidinium in healthy adults deficient in CYP2D6 activity: a doubleblind, randomized clinical trial//Clin drug Invest; 2013; 33(9): 653–64
    18. Mehta R, Hardes D, Kelleher D, Preece A, Tombs L, Brealey N. Clinical effects of moderate hepatic impairment on the pharmacokinetic properties and tolerability of umeclidinium and vilanterol in inhalational umeclidinium monotherapy and umeclidinium/vilanterol combination therapy: an open-label, nonrandomized study. Clin Ther. 2014;36:1016–27.e.2.
    19. Инструкция по медицинскому применению препарата Сибри Бризхалер
    20. Инструкция по медицинскому применению препарата Спирива Респимат
    21. Инструкция по медицинскому применению препарата Бретарис
    22. Donohue J.F. A randomized, double-blind dose-ranging study of the novel LAMA GSK573719 in patients with COPD// Respiratory Medicine; 2012; 106; 970–979
    23. Donohue J.F. Dose response of umeclidinium administered once or twice daily in patients with COPD: a pooled analysis of two randomized, double-blind, placebo-controlled studies//J Clin Pharmacol; 2014 Nov; 54(11): 1214–1220
    24. Decramer M, Maltais F, Feldman G, et al. Bronchodilation of umeclidinium, a new long-acting muscarinic antagonist, in COPD patients. Respir Physiol Neurobiol 2013;185:393-9
    25. Church A, Beerahee M, Brooks J, et al. Dose  response of umeclidinium administered once or twice daily in patients with COPD: a randomized cross-over study. BMC Pulm Med 2014;14:2
    26. Tal-Singer R, Cahn T, Mehta R, et al. Initial assessment of single and repeat doses of inhaled umeclidinium in patients with chronic obstructive pulmonary disease: two randomized studies. Eur J Pharmacol 2013;701:40-8
    27. Trivedi R, Richard N, Mehta R, et al. Umeclidinium inpatients with COPD: a randomised, placebo-controlled study. Eur Respir J 2014;43:72-81
    28. Celli B, Crater G, Kilbride S, Mehta R, Tabberer M, et al. Once daily umeclidinium/vilanterol 125/25 mg therapy in COPD: a randomized, controlled study. Chest. 2014;145:981–91
    29. Maltais F, Singh S, Donald A, et al. Effects of a combination of umeclidinium/vilanterol on exercise endurance in patients with chronic obstructive pulmonary disease: two randomized, double-blind clinical trials. Ther Adv Resp Dis. 2014;8:169–81
    30. Siler TM, Kerwin E, Sousa AR, et al. Efficacy and safety of umeclidinium added to fluticasone furoate/vilanterol in chronic obstructive pulmonary disease: results of two randomized studies. Respir Med. 2015;109:1155–63
    31. Decramer M, Anzueto A, Kerwin E, Kaelin T, Richard N, Crater G, et al. Efficacy and safety of umeclidinium plus vilanterol versus tiotropium, vilanterol, or umeclidinium monotherapies over 24 weeks in patients with chronic obstructive pulmonary disease: results from two multicentre, blinded, randomised controlled trials. Lancet Respir Med. 2014;2:472–86
    32. Donohue JF, Maleki-Yazdi MR, Kilbride S, Mehta R, Kalberg C, Church A. Efficacy and safety of once-daily umeclidinium/vilanterol 62.5/25 mcg in COPD. Respir Med. 2013;107:1538e1546
    33. Donohue JF, Niewoehner D, Brooks J, O’Dell D, Church A. Safety and tolerability of once-daily umeclidinium/vilanterol 125/25 mcg and umeclidinium 125 mcg in patients with chronic obstructive pulmonary disease: results from a 52-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Respir Res.2014;15:78
    34. Pleasants R.A. et al. Inhaled Umeclidinium in COPD Patients: A Review and Meta-Analysis//Drugs (2016) 76:343–361
    35. Rheault T. et al. A randomised, open-label study of umeclidinium versus glycopyrronium in patients with COPD//ERJ Open Res; 2016; 2: 00101–2015
    36. Grant AC, Walker R, Hamilton M, Garrill K. The ELLIPTA dry powder inhaler: design, functionality, in vitro dosing  performance and critical task compliance by patients and caregivers. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2015;28(6):474–85.
    37. Hamilton M, Leggett R, Pang C, Charles S, Gillett B, Prime D. In vitro performance of Ellipta_ dry powder inhaler using asthma and COPD patient inhalation profiles replicated with then electronic lung (eLung_). J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2015;28(6):498–506.
    38. Riley J.H. et al.: Correct usage, ease of use, and preference of two dry powder inhalers in patients with COPD: analysis of five phase III, randomized trials//Int J COPD; 2016:11 1873–1880
    39. Komase Y, Asako A, Kobayashi A, Sharma R. Ease-of-use preference for the ELLIPTA_ dry powder inhaler over a commonly used single-dose capsule dry powder inhaler by inhalation device-naı¨ve Japanese volunteers aged 40 years or older. Int J COPD. 2014;9:1365–75