GSK Sağlık dışında bir siteye yönlendiriliyorsunuz.

GSK, üçüncü partiler tarafından kontrol edilen sitelere yönelik sorumluluk kabul etmemektedir.

Devam Et

Geri Dön

Anti-enflamatuar ilaçların farenjit komplikasyonları üzerindeki olası etkileri. 163 olgu ile bir geriye dönük analiz

J. Demeslaya, G. De Bonnecaze, B. Vairel, B. Chaput, J.-J. Pessey, E. Serrano, S. Vergez

Sunum

Farenjit ve boğaz ağrısı sık görülen ve genellikle benign seyreden hastalıklardır [1]. Bununla birlikte 100,000 hastada 16-37 oranında bir insidans ile enfeksiyöz komplikasyonlara da yol açtıkları bilinmektedir [2-5]. Bu komplikasyonlar nadir görülmekle birlikte peritonsiller apse (PTA) retrofarengeal apse gibi ciddi seyreden hastalıklara yol açıp servikal sellülitte olduğu gibi yaşamı tehdit edici sonuçlara neden olabilmektedir.

Farenjit ve boğaz ağrısının lokal komplikasyon oranlarında bir artış gözlenmeye başlanmıştır [6], bu artış özellikle çocuklarda belirgindir [7,8]. Literatürde yer alan veriler Fransız ulusal sağlık veritabanından elde edilen veriler ile benzerlik göstermektedir. Bu durumu açıklayabilmek için bazı açıklamalar yapılmıştı: antibiyotik reçete oranlarının düşük olması ve anti-enflamatuar ilaç kullanma gibi. Farenjit tedavisi Fransız Sağlık Ürünlerinin Sağlık Güvenliği Ajansı’nın (AFSSAPS) önerdiği kılavuza uygun olarak yapılmaktadır [9]. Farenjit tedavisi akışında anti-enflamatuar ilaçlar bulunmamaktadır ancak bir antibiyotik reçetesinde çoğunlukla bir anti-enflamatuar ilaç da yer almaktadır. Hastalar anti-enflamatuar ilaçlara kolay ulaşabildiği için kendi başlarına da bu ilaçları alarak tedavi olmaya çalışmaktadır.

Birçok uzman anti-enflamatuar ilaçların suçiçeği olan çocuklarda nekrotizan fassiit gelişmesine [10-12] ve enfeksiyöz mononükleozu olan çocuklarda da PTA gelişmesine [13] neden olduğunu düşünmektedir. Ancak aradaki bağlantı istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde gösterilememiştir.

163 adet hasta ile yapılmış olan bu çalışmanın amacı peritonsiller apse, retrofarengeal apse ve servikal sellülit ile ilgili olan son epidemiyolojik verilerin gözden geçirilmesi ve bu komplikasyonlar ile daha önceden anti-enflamatuar ilaç kullanma öyküsü arasında bir bağlantı olup olmadığının saptanmasıdır.

Materyaller ve yöntemler

Ocak 2005 ve Aralık 2010 tarihleri arasında otolaringoloji ve baş ve boyun cerrahisi bölümlerinde peritonsiller apse (PTA) retrofarengeal apse ya da süpüratif servikal sellülit nedeni ile hastaneye yatırılmış olan 163 tane hastanın medikal kayıtlarından tek bir merkezde geriye dönük olarak bir derleme yapılmıştır. Olgular Fransız PMSI veritabanından seçilmiştir. Her hasta için üç tür veri kaydı yapılmıştır; epidemiyolojik (yaş, cinsiyet, yatış ve taburcu tarihleri) mikrobiyolojik (kültür ve belirlenen bakteriler, direnç) ve klinik (hastanın hastaneye yatırılmadan önceki ve yatışsı sırasındaki ilaç tedavileri, antibiyotik tedavisi, cerrahi tedavi, trakeotomi, cerrahi revizyon, sonuçlar, ilk atak, ilgili öykü, immun sistem baskılanması, diyabet, sonradan yapılan tonsillektomi).

Pürülan farenjiti ya da herhangi bir üst solunum yolu enfeksiyonu olan hastalar da epiglottit ya da dil tabanında apse gibi bir komplikasyon yok ise çalışmaya alınmamıştır.

İstatistiksel analizler Excel ve XLSAT yazılımı (Student’s testi) kullanılarak yapılmıştır. Kantitatif veriler ortalama ± standart sapma değerleri ile verilmiştir. P değerinin 0.05’ten küçük olması istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir.

Bulgular

Epidemiyolojik verileri

Ocak 2005 ve Aralık 2010 tarihleri arasında 127 adet erişkin hasta (105 erkek ve 58 kadın, cinsiyet oranı 1.82)PTA tedavisi için 23 hasta retrofarengeal apse ve 13 hasta da servikal sellülit tedavisi için hastaneye yatırılmıştır (Şekil 1).

2005 yılında, PTA için 13 hasta hastaneye yatırılmış iken bu sayı 2010’da 29’a çıkmıştır. PTA olgularının sayısı 2005 yılında üç iken, 2009’da yedi ve 2010’da da altı olmuştur. Servikal sellülit olgularının sayısı aynı kalmıştır son altı yılda ortalama 1.82 olgu/yıl olarak hesaplanmıştır. 2010’da farenjit komplikasyonlarının %80’i PTA olmuştur; retrofarengeal apse %17 ve servikal sellülit de %3 olarak bulunmuştur. Bu altı yıllık süre boyunca retrofarengeal apse ve sellülit olguları ile karşılaştırıldığında peritonsiller apse olgularının anlamlı olarak daha fazla görüldüğünü gözlemledik (P < 0.05).

PTA olgularının %65’i retrofarengeal apse olgularının %61’i ve servikal sellülit olgularının da %69’u erkeklerden oluşmaktaydı yaş ortalaması PTA için 32 (aralık: 16-76), servikal sellülit için 50 (aralık: 21-86) ve retrofarengeal apse için de 50 (aralık: 19-79) idi.

Hastanede kalış süresi ortalaması PTA için dört gün (aralık: 1-9), retrofarengeal apse için sekiz gün (aralık: 4-26) ve servikal sellülit için de 17 gün (aralık: 8-38) idi. Hastanede kalış süresinin medyanı PTA için dört gün retrofarengeal apse için 7 gün ve servikal sellülit için de 17 gün idi.

Bakteriyolojik veriler

Aspirasyon, insizyon ya da cerrahi drenaj sırasında bakteriyolojik inceleme için 131 hastanın alınmış pü örnekleri vardı (%80). Beş örnekte (%3) üreme olmamıştı ve bunlar servikal sellülit olgularından alınmıştır. PTA’lı hastalardan alınan 26 örnek (%29) de dahil olmak üzere 163 aspirasyon örneğinin 27 tanesinde (%17) herhangi bir üreme olmamıştır (boş aspirasyonlar ya da bakteriyolojik inceleme yapılmamış) (Tablo 1). 127 PTA olgusunun 97 tanesinde (%76) bir ya da daha fazla mikro-organizma belirlenmiştir. Retrofarengeal apse olgularından alınmış olan 23 örneğin 21 tanesinde (%96) ve 13 servikal sellülit olgusunun 12 tanesinde (%92) bakteri üremesi olmuştur. Değişik bakteriyel suşlar belirlenmişti, PTA olgularının 67 tanesinde (%79) retrofarengeal apse örneklerinin 15 tanesinde (%66) ve servikal sellülit örneklerinin 10 tanesinde (%77) en az iki farklı bakteri izole edilmiştir. PTA örneklerinin %83’ünde aerobik bakteriler üremişti ; A, B, F, G ve gruplandırılamayan Streptococcus (n = 90) Enterococcus (n = 7) ve Staphilococcus aureus (n = 4). Anaerobik bakteriler PTA olgularının %17’sinde [Fusobacterium sp. (n = ) Peptostreptococcus sp. (n = 4) ve Prevotella sp. (n = 8)] retrofarengeal apse örneklerinin %22’sinde ve servikal sellülit örneklerinin de %46’sında üremiştir.

Klinik veriler

Öykü

Bu serideki 127 hastanın 73 tanesi (%58) ilk PTA atağı ile başvurmuştur, 54 (%42) hastada ise daha önceden bir PTA atağı geçirilme öyküsü bulunmaktaydı. Hastaların %6’sı diyabetikti. İmmun sisteminde ciddi bir baskılanma olan hasta bulunmamaktaydı. Metotraksat ile tedavi göre bir hastada PTA ve azotiopurin ile tedavi gören bir başka hasta da da retrofarengeal apse gelişmiştir.

Hastaneye yatırılmadan önceki tedavi

Farenjit komplikasyonları gelişmiş olan 163 hastanın 101 tanesine (%62) hastane yatışından önce antibiyotik tedavisi başlanmıştır. PTA hastalarının 87 tanesi (%68) antibiyotik kullanmaktaydı, 66 hastada (%52) antibiyotik tedavisine ek olarak anti-enflamatuar ilaç tedavisi ve 21 hastada (%17) da sadece anti-enflamatuar ilaç tedavisi uygulanmıştır. Hastaneye yatırılmadan önce antibiyotik tedavisi başlanmış olan 37 hastada (%43) tedavinin AFSSAPS kılavuzuna uygun olmadığı belirlenmiştir [9]. 21 hasta günde 2 gram ya da daha üzeri dozda amoksisilin + klavulanik asit, 10 hasta birinci seçenek makrolitler, dört hasta sinerjistinler, bir hasta penisilin M ve bir hasta da amoksisilin + klavulanik asit ile birlikte metronidazol kullanmıştır. Hastaneye yatırılmadan önceki antibiyotik tedavisi 48 hastada kılavuzlar ile uyumlu idi (%55); 23 hastada 2 gram ya da daha üzerinde amoksisilin, 24 hastada üçüncü kuşak sefalosporin ve 1 hastada da birinci kuşak sefalosporin kullanılmıştır. İki hastada kullanılmış olan antibiyotikler kayıtlı değildir (%2).

PTA’sı olan 127 hastanın 80 (%63) tanesi kortikosteroidler ya da non-steroidal anti-enflamatuar ilaçlar, 14 tanesi (%11) antibiyotik olmaksızın anti-enflamatuar ilaç ve 66 tanesi de (%52) bir antibiyoik ile birlikte anti-enflamatuar ilaç kullanmıştır. 36 hasta (%45) bir non-steroidal anti-enflamatuar ilaç kullanmıştır ve 35 hasta da (%44) kortikosteroidler kullanmıştır. Hastaların dokuz tanesi (%11) bir kortikosteroid ile birlikte non-steroidal anti-enflamatuar ilaç kullanmıştır. Daha önceden anti-enflamatuar ilaç kullanmamış olan hastalar ile karşılaştırıldığında (7.8 ± 4.3) anti-enflamatuar ilaçlar ile tedavi edildikten sonra (13.3 ± 4.6) apse nedeni ile hastaneye yatırılan hasta sayısında her yıl anlamlı bir artış meydana geldiği gözlenmiştir (p < 0.01).

Retrofarengeal apsesi olan on bir hasta (%47), anti-enflamatuar ilaç tedavisi almıştır, bunların sadece üç tanesinde antibiyotik kullanılmamıştır (%11). Retrofarengeal apsesi olan hastaların hastaneye yatırılmadan önceki anti-enflamatuar ilaç tedavisi kullanma oranlarında anlamlı bir farklılık saptanmamıştır. Servikal sellüliti olan sekiz hastada (%62) anti-enflamatuar ilaç tedavisi uygulandığı gözlenmiştir. Komplikasyon türünden bağımsız olarak toplam 98 hastanın (%60) hastaneye yatırılmadan önce anti-enflamatuar ilaç tedavisi aldığı belirlenmiştir.

PTA’lı hastalarda bir antibiyotik ile birlikte ya da tek başına anti-enflamatuar ilaç tedavi edilmiş olanların sayısı (13.3 ± 4.6) ile sadece antibiyotik kullanmış olanların sayısı (3.5 ± 3.4) arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık olduğu bulunmuştur (P < 0.01). Hastaneye yatış öncesinde anti-enflamatuar ilaçlar ve antibiyoikler ile tedavi edilmiş olan peritonsiller apseli hastaların sayısı (11 ± 4.9) ile sadece anti-enflamatuar ilaçlar ile tedavi edilmiş olan hasta sayısı (2.3 ± 1.2) arasında da istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık olduğu bulunmuştur (p < 0.01).

Hastanedeki yönetim

PTA’sı olan hastaların tamamına insizyon-aspirasyon yapılmıştır, bunların 109 tanesine (%86) lokal anestezi ve 18 tanesine de (%14) genel anestezi uygulanmıştır. Olumsuz bir seyir yüzünden on iki hastaya yeniden genel aneztezi altında operasyon uygulanmıştır (%9); on tanesine intra-oral yaklaşım iki tanesine de intra-oral yaklaşım ile birlikte boyun insizyonu uygulanmıştır. Medikal ve cerrahi tedavi sonrasında tüm hastalar iyileşmiştir. Daha sonradan yirmi iki hastaya (%17) tonsillektomi uygulanmıştır.

Retrofarengeal apsesi olan hastaların tamamına genel anestezi altında intra-oral yaklaşım ile drenaj yapılmıştır, bunların ikisine (%6) ayrıca boyun insizyonu da uygulanmıştır. Bir hastaya eş zamanlı olarak tonsillektomi de uygulanmıştır. Enfeksiyonun servikal yayılımı nedeni ile altı hastaya (%26) yeniden boyun insizyonu ile cerrahi uygulanmıştır. Dördü ilk operasyonda ikisi de ikinci operasyonda olmak üzere altı hastaya (%26) trakeostomi yapılmıştır.

Servikal sellüliti olan hastalara genel anestezi (GA) altında boyun insizyonu ile drenaj yapılmıştır. Bir hastada boyun insizyonu ile birlikte intra-oral yaklaşım uygulanmıştır. Sekiz hastaya (%46) ameliyat sırasında altı hastaya da (%46) ikinci operasyon sırasında trakeotomi açılmıştır. İki hastada da (%15) hiperbarik oksijen tedavisi uygulanmıştır (Tablo 2).

Tartışma

Bazı epidemiyolojik araştırmalarda farenjit komplikasyonlarının insidansının giderek arttığı bildirilmektedir [6,7]. Bu komplikasyonların gelişmesinde anti-enflamatuar ilaçların nedensel bir rolü olup olmadığı bilinmemektedir. Günümüze kadar kesin olarak belirlenmiş bir risk etmeni yoktur ancak anti-enflamatuar ilaçların suçlandığı bazı yayınlar bulunmaktadır [6, 13-15]. Çoğunlukla geriye dönük olan birçok çalışmada suçiçeği y[10-12] ya da enfeksiyöz mononükleozu [13] olan çocuklarda anti-enflamatuar ilaçların dikkatle kullanılması gerektiği bildirilmektedir. 2011’de yayınlanmış olan bir geriye dönük çalışmada G. Voiriot ve ark. NSAID’lere (non-steroidal anti-enflamatuar ilaçlar) akut tolumdan edinilmiş pnömoninin erken dönemlerinde maruz kalmanın başta ampiyem olmak üzere plöropulmoner komplikasyonların gelişmesi ile bağlantılı olduğunu ileri sürmüştür [16]. İn vitro olarak da NSAID’lerin patojenik ajanlara karşı ilk savunmayı oluşturan polimorfonükleer nötrofillerin fonksiyonunu inhibe ettiği açık bir şekilde gösterilmiştir [16-18].

163 hasta ile gerçekleştirilmiş olan bu geriye dönük çalışma ile PTA, retrofarengeal apse ve servikal sellülitin epidemiyolojik özellikleri ile ilgili bir güncelleme sağlamıştır. Elimizdeki veriler PTA’nın genç erişkinlerde görülen bir hastalık olduğunu doğrulamaktadır, bu serideki medyan yaş 32 olarak hesaplanmıştır [2-6].

Retrofarengeal apse ve servikal sellüliti olan hastaların yaş ortalaması ise 50 olarak hesaplanmıştır. Bu çalışmada ne immun depresyon ne de diyabet bir risk etmeni olarak belirlenmiştir [1] ancak bizim serimizdeki hasta sayısı az olduğu için olası bir bağlantının ortaya konması için daha büyük sayılar ile çalışma yapılması uygun olacaktır. Bu hastalarda en sık görülen daha önceki hastalıklar PTA ve yineleyen farenjit atakları olmuştur [6]. Hastaların büyük çoğunluğu erkeklerden oluşmaktaydı ve cinsiyet oranı 1.82 olarak bulunmuştur, bu oran daha önceden yapılmış olan çalışmalarda hesaplanan oranlardan farklıdır [4-6].

PTA olgularının %76’sında ve servikal sellülit olgularının da %95’inde bakteriler izole edilebilmiştir, bu örneklerin %73’ünde birden fazla bakteri üremesi olmuştur. Bu enfeksiyonlar asıl olarak nazofarengeal ve orofarengeal flora ile meydana gelmiştir. En sık görülen aerobik organizmalar Streptococcus ve anaeroblar da Fusobacterium olmuştur. Bu bulgular literatürdeki veriler ile uyumludur [2, 3, 6]. Bu bulgular ışığında ve sağlık giderlerinin azaltılması amacı ile bakteriyolojik incelemenin sınırlı bir değeri olduğu ve sadece hastalığı şiddetli olan hastalarda mikrobiyolojik tanı testlerinin yapılmasının yararlı olacağı [19, 20] çünkü bakterinin belirlenmesinin ampirik antibiyotik tedavide bir değişikliğe yol açmayacağı ortaya çıkmıştır.

Bu çalışma ile bu komplikasyonların insidansının bir artış gösterdiği 2005 ve 2010 yılları arasında PTA ve retrofarengeal apse olguları sayısının iki kat artış göstermesi ile ortaya konmuştur. Boğaz ağrısı ve farenjitin hastaneye yatırılmadan önceki dönemde uygun olmayan şekilde yapılan tedavisi bu artıştan sorumlu gibi durmaktadır, daha önceden bir tedavi uygulanmamış hasta sayısı çok azdır. Bu çalışmada PTA’sı olan hastaların %63’ne anti-enflamatuar ilaç tedavisi uygulanmıştır. Daha önceden anti-enflamatuar ilaç tedavi uygulanmış olan hastalar arasında PTA gelişmiş olan hasta grubu anlamlı derecede fazla sayıdadır (P < 0.05). Bununla birlikte belki de olgu sayısının az olmasına bağlı olarak retrofarengeal apsesi olan hasta grubundaki hastaneye yatış öncesindeki anti-enflamatuar ilaç tedavisi oranlarında anlamlı bir farklılık gözlenmemiştir. Serimizdeki her 10 hastadan 6’sından fazlası AFSSAPS kılavuzuna uygun olarak ya da olmayarak bir antibiyotik tedavisi almış olarak gelmişti, anti-enflamatuar ve antibiyotik kombinasyon tedavisi almış olan hasta oranları daha yüksekti. Bu bulgu anti-enflamatuar ilaçlar ile antibiyotiklerin birlikte kullanılmasının PTA gelişmesini önlemediğini bildirmiş olan Pinaud ve ark.nın bulguları ile benzerlik göstermekteydi [6].

2010’da servikal sellliti olan 17 hastalık bir seri ile Thiebaut daha önceden kortkikosteroidler ya da anti-enflamatuar ilaçlar başlanmış olan dokuz hasta olduğunu ancak bunların istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık yaratmadığını bildirmiştir [14]. Daha kısa bir önce Petitpas ve ark. Servikal sellüliti olan 130 hasta ile gerçekleştirmiş oldukları bir çalışmada NSAID’lerin değil de kortikosteroidlerin servikal sellülitin mediastinite yayılma açısından bir risk etmeni olduğunu bildirmiştir ancak bu patofizyolojik mekanizmaya gerçekten neden olan şeyin ne olduğunu belirleyememişlerdir.

Sonuç olarak farenjit komplikasyonlarının gelişmesi ile daha önceden anti-enflamatuar ilaç kullanılması arasında istatistiksel olarak bir bağlantı olduğunu gösterir herhangi bir literatür bilgisi bulunmamaktadır. Aksine Ozbeck ve ark. Gibi bazı araştırmacılar [21], ağrı, trismus ve ateş gibi bulguların iyileştirilmesi için olumsuz bir sonuç riski olmaksızın tek doz kortikosteroid kullanılabileceğini ileri sürmektedir. Benzer şekilde Page ve ark. da [22] lokal işlemlere (aspirasyon ya da drenaj) ek olarak antibiyotik tedavisi ile birlikte kortikosteroid tedavisi verilmesini önermektedir, ancak kortikosteroid tedavisinin non-steroidal anti-enflamatuar ilaçlar gibi tek başına değil mutlaka antibiyotik ile birlikte verilmesi gerektiğinin böylece enfeksiyonda kötüleşme ve/veya yayılma riskinin olmayacağının altını çizmektedir [22]. Bu çalışmadaki ortalama hastane yatış süresi iki gündü, bu süre bizim çalışmamızda ise dört gündü. Bu bulgu doğru endikasyonda ve medikal ve cerrahi uygulamalar ardından kullanılan anti-enflamatuar ilaçların yararlı olabileceğini göstermektedir.

Bu seride PTA’lı hastaların %63’ü ve servikal sellüliti olan hastaların da %62’si hastaneye yatmadan önce anti-enflamatuar ilaçlar kullanmıştı. Sadece anti-enflamatuar ilaçlar ile tedavi edilmiş olan PTA olguları ile anti-enflamatuar ilaçlar ile birlikte antibiyotiklerin bir arada kullanılmış olduğu PTA olguları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmaktaydı (P < 0.01).hastaneye yatış öncesinde anti-enflamatuar ilaçların tek başına kullanıldığı PTA hastaları (2.3 ± 1.2) ile karşılaştırıldığında anti-enflamatuar ilaçlar ile birlikte antibiyotiklerin bir arada kullanılmış olduğu PTA hastaları (11 ± 4.9) arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmaktaydı (P < 0.01). Anti-enflamatuar ilaçlar ile tedavi edilmiş hasta oranlarının yüksek olmasının nedeni reçetelere ek olarak hastaların kendi başlarına da bu ilaçları kullanmış olmalarıdır. Anti-enflamatuar ilaçlar giderek daha az oranlarda tek başına reçete edilmekte bu reçetelerde de antibiyotikler ile birlikte olmaktadır. Bununla birlikte Pinaud ve ark. tarafından ileri sürülmül olduğu gibi ve biizm çalışmamaızda da ortaya çıkmış olduğu gibi bu ikili kombinasyon, komplikasyon gelişme riskinde bir azalmaya neden olmamaktadır [6]. Anti-enflamatuar ilaçların komplikasyon riskinde hangi mekanizmalar ile artışa neden olduğu bilinmemektedir. Bununla birlikte özel tedavinin uygulanmasında gecikmeye neden olarak tanın geç konmasına ve bazen de komplikasyon gelişmesine neden oluyor olabilirler [16-18].

Farenjit komplikasyonlarının hastanedeki yönetiminin hem medikal hem de cerrahi olması genel olarak kabul görür bir yaklaşımdır [6, 7, 22]. PTA tedavisinde ilk olarak lokal anestezi ile drenaj uygulanmaktadır. Bizim serimizdeki hastalardan sadece 12 tanesine drenajın olumsuz seyir yüzünden genel anestezi altında yapılması gerekmiştir. Retrofarengeal apsesi ve servikal sellüliti olan hastaların tamamına genel anestezi altında drenaj yapılmıştır. Servikal sellüliti olan hastaların %62’sine ve retrofarengeal apsesi olan hastaların da 513’üne acil trakeotomi uygulanması gerekmiştir.

Bu bulgular servikal sellülit morbiditesinin oldukça yüksek olduğunu açık bir şekilde ortaya koymaktadır. Olumsuz bir seyir yüzünden 13 hastanın 6’sına yeniden cerrahi yapılması gerekmiştir. Bu seyir bazen mediastinite kadar ilerleme göstermiştir [14]. Bu yüzden bu komplikasyonların yönetiminde şu iki temel bileşen mutlaka bulunmalıdır; enfeksiyonun yayılım boyutuna bağlı olarak lokal ya da genel anestezi altında erken cerrahi müdahale gerekirse trakeotomi uygulanması ve streptokoklara ve anaerobik bakterilere karşı etkili ampirik antibiyotik tedavisi uygulanması.

Yorum

Bu çalışmanın bulguları ile de doğrulanmış olduğu gibi günümüze farenjite bağlı komplikasyonların sayısında belirgin bir artış olmuştur. Anti-enflamatuar ilaçlar da bu komplikasyonlar ile belirgin bir şekilde bağlantılıdır. Bu sorunun daha iyi tanımlanabilmesi için çok merkezli bir ileriye yönelik kontrollü çalışma yapılmasına gerek vardır.

Çıkar çatışması

Bu makalenin yazarları herhangi bir çıkar çatışması olmadığını bildirmektedir.

Download article

Makaleyi indir

Makaleyi indir
Makaleyi indir
Makaleyi indir
Makaleyi indir
Makaleyi indir
Makaleyi indir
Makaleyi indir
Makaleyi indir
Makaleyi indir

                        Copyright © 2014 Elsevier Inc., Printed in the USA. All rights reserved