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Impulsando la respuesta inmunitaria1,2

Todo lo que necesitas saber sobre los sistemas adyuvantes de GSK y el concepto INMUNOBOOST

La vacuna ideal debe iniciar una respuesta innata que sea capaz de desencadenar y dirigir la respuesta adaptativa y, posteriormente, inducir memoria inmunitaria3, evitando los efectos negativos de la infección natural4. Además, debe ser capaz de proporcionar inmunidad prolongada con el menor número de dosis posible, ser termoestable, fácil de administrar y con buen perfil de seguridad5.

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Las vacunas modernas compuestas por antígenos altamente purificados, frecuentemente muestran una inmunogenicidad reducida. En estas circunstancias, la adición de componentes que imitan a los estimulantes naturales de la respuesta inmunitaria puede permitir el desarrollo de vacunas con un balance de tolerabilidad aceptable y una mayor inmunogenicidad5.

¿Qué son los adyuvantes y para qué se incluyen en las vacunas?

Los adyuvantes se han usado durante décadas para mejorar la respuesta inmunitaria frente a los antígenos vacunales6, siendo en la década de 1920 cuando se aprobó una sal de aluminio como el primer adyuvante para vacunas humanas7. Selectivamente, los adyuvantes pueden emplearse para optimizar una respuesta inmunitaria deseada, por ejemplo,con respecto a la producción de una determinada clase de inmunoglobulinas y/o a la activación de diferentes tipos de linfocitos T6.

Los adyuvantes son componentes diferentes al antígeno presente en el preparado vacunal destinados a mejorar la eficacia, potenciar, modular la inmunogenicidad y amplificar esta respuesta inmunitaria7.

Las vacunas vivas no suelen necesitar adyuvantes ya que “imitan” la infección natural y por tanto están “naturalmente adyuvadas”. Sin embargo, la mayoría de las vacunas inactivadas sí necesitan adyuvantes porque, en el proceso de obtención del antígeno, se eliminan total o parcialmente componentes responsables de desencadenar la respuesta inmunitaria7.

¿Qué necesidades cubren los adyuvantes?

Algunos de los beneficios observados al utilizar adyuvantes en la composición de las vacunas incluyen:

  • Respuestas inmunitarias más rápidas, potentes y mantenidas.3,5,7.
  • Inmunidad más amplia y protección cruzada frente a genotipos distintos a los incluidos como antígenos vacunales3,5,7.
  • Respuestas inmunitarias más potentes en grupos de alto riesgo; como adultos mayores e inmunocomprometidos3,5,7.
  • Posibilidad de incluir menor dosis de antígeno, especialmente relevante en caso de personas con respuesta inmunitaria débil o en caso de pandemias3,5,7.
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¿Cómo funcionan los adyuvantes en las vacunas potenciadas con tecnología INMUNOBOOST?1,2

Los adyuvantes imitan las señales naturales que activan al sistema inmunitario ayudando, por ejemplo, a hacer más visible el antígeno y mejorando su presentación por parte de las células presentadoras de antígeno y favoreciendo una activación más eficiente de las células inmunitarias3,7.

Según su origen, los adyuvantes pueden ser derivados microbianos, compuestos endógenos (por ejemplo, citocinas, quimiocinas y moléculas coestimuladoras), u otros compuestos naturales como saponinas, escualeno o vitamina E7.

Las vacunas adyuvadas combinan dos componentes principales en su composición:

  • El antígeno proporciona la especificidad de la respuesta inmunitaria, entrenando al sistema inmunitario para reconocer y combatir un patógeno concreto3,8.
  • El adyuvante potencia la intensidad y duración de la respuesta inmunitaria, asegurando una protección más potente y prolongada3.
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Sin la adición de un adyuvante, la respuesta inmunitaria puede ser limitada y de corta duración. El rol del adyuvante es amplificar la respuesta inmunitaria, generando una respuesta más potente, amplia y sostenida4.

Seguridad de los adyuvantes

Actualmente, el uso de los adyuvantes está bien descrito y está avalado por guías de organismos regulatorios, como la Agencia Europea del Medicamento (EMA) que regula, por ejemplo, su composición, características, proceso de fabricación, mecanismo de acción y establece los estándares de calidad y seguridad a cumplir para que las vacunas adyuvadas que se utilicen tengan un perfil favorable de riesgo/ beneficio y puedan ser administradas a las personas6.

  • Síntomas locales leves y transitorios: La mayoría de los síntomas son leves o moderados y de corta duración8.
  • Alergia: Aunque algunos adyuvantes, como los compuestos de aluminio, inducen una activación de linfocitos Th2, hasta la fecha no hay evidencias de reacciones alérgicas de importancia clínica8.
  • Relación riesgo / beneficio favorable: Las vacunas con adyuvantes presentan un perfil de seguridad clínicamente aceptable8.
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Por ejemplo, para la autorización de comercialización de Shingrix, la vacuna recombinante adyuvada frente al Herpes Zóster de GSK, la seguridad se estudió en 8 ensayos clínicos en los que se incluyeron un total de 29.965 sujetos, de los cuales 15.264 recibieron la vacuna10.

En adultos a partir de 50 años, las reacciones adversas notificadas como muy frecuentes son: cefalea, síntomas gastrointestinales (que incluyen náuseas, vómitos, diarrea y/o dolor abdominal), mialgia y reacciones en la zona de inyección (tales como dolor, enrojecimiento, hinchazón), fatiga, escalofríos, fiebre. En adultos mayores de 18 años inmunocomprometidos (IC), el perfil de seguridad fue consistente con el observado en adultos a partir de los 50 años11.

Por otra parte, los datos sobre la seguridad y reactogenicidad de ▼Arexvy, la vacuna adyuvada para proteger frente a la enfermedad por el virus respiratorio sincitial (VRS) en adultos, proceden de un análisis conjunto de datos generados en dos ensayos clínicos de fase III controlados frente a placebo, en adultos ≥ 60 y
de 50 a 59 años de edad en más de 12.000 personas vacunadas12.

Así, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron: dolor en el lugar de la inyección, fatiga, mialgia, cefalea y artralgia. Estas reacciones adversas fueron, normalmente, de intensidad leve o moderada y desaparecieron unos días después de la vacunación12.
La mayoría de las otras reacciones adversas fueron poco frecuentes y se notificaron de forma similar entre los grupos de estudio12.

Vacunas adyuvadas con AS01: un diseño específico para la población a la que van dirigidas

El adyuvante universal que cubra todas las necesidades no existe. Por ello, es clave seleccionar adecuadamente los adyuvantes para cada antígeno y conseguir una formulación novedosa y eficaz7.

Una mejora en la comprensión y una ampliación del conocimiento sobre el funcionamiento del sistema inmunitario durante las últimas décadas, han impulsado el desarrollo y diseño de nuevos adyuvantes. Los adyuvantes a base de aluminio fueron la única opción en vacunología durante más de medio siglo, incluso cuando el mecanismo de acción era desconocido13.

Hoy en día, en el diseño de nuevas vacunas, lo primero es identificar y seleccionar el antígeno apropiado, para lo que es necesario conocer muy bien la enfermedad, la respuesta inmunitaria natural inducida tras la infección y las características de la población diana. Respecto al agente causal, es importante tener en cuenta si éste es intra o extracelular, si produce una infección generalizada o localizada, si el riesgo de exposición es puntual o mantenido, y si el periodo de incubación es corto o prolongado5.

La elección del adyuvante debe ser en función del tipo de respuesta inmunitaria deseada y deben formularse con el antígeno de forma que se obtenga el tipo de respuesta óptimo con los mínimos efectos secundarios6.

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La inmunogenicidad de las vacunas puede ser subóptima en ciertas poblaciones:

  • Las personas mayores tienen un sistema inmunitario menos eficiente debido al fenómeno de inmunosenescencia, que consiste en la pérdida de capacidad de producir una respuesta inmune apropiada y efectiva frente a los patógenos por un debilitamiento del sistema inmune con el paso de los años4.
  • Los pacientes con inmunodeficiencias o con enfermedades crónicas, frecuentemente presentan ausencia de respuesta inmunitaria a las vacunas convencionales4. Además, los sujetos con un mayor grado de inmunosupresión van a ser los más susceptibles a las infecciones, pero no van a poder beneficiarse de algunas de las vacunas clásicas, como las vacunas vivas atenuadas, por el riesgo de producir la enfermedad que en un principio se quiere prevenir5.

Sistema adyuvante AS01: Composición

Los adyuvantes, como las sales de aluminio, las emulsiones de aceite en agua o los liposomas, se combinan con otros compuestos que actúan como inmunomoduladores guiando y modulando mejor a los componentes específicos del sistema inmunitario, para lograr la respuesta inmunitaria deseada. Estas formulaciones más complejas las llamamos Sistemas Adyuvantes (AS por sus siglas en inglés) y están específicamente diseñadas para inducir respuestas inmunitarias celulares más potentes7.

La composición del AS01 permite la inducción sinérgica y transitoria de la respuesta inmunitaria innata y adaptativa. Este sistema adyuvante contiene dos inmunoestimulantes que son el MPL y el QS-21 embebidos en liposomas7.

  • NA MPL (3-O-desacil-4'-monofosforil lípido A):

    Es un derivado purificado de endotoxinas preparado a partir del lipopolisacárido detoxificado de la cepa R595 de Salmonella Minnesota, una bacteria Gram-. El MPL activa las señales de peligro mediadas por el receptor TLR-4 de las células presentadoras de antígenos y estimula la producción de citocinas proinflamatorias que inducen la inmunidad adaptativa, respuestas mediadas por anticuerpos y por células15.

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  • NA QS-21

    Es la fracción 21 de una saponina natural purificada extraída de la corteza de la Quillaja saponaria Molina, un árbol originario de Chile con propiedades tensoactivas que facilitan la penetración de las proteínas a través de las membranas celulares, induciendo así respuestas inmunitarias mediadas por linfocitos T citotóxicos, respuestas de citoquinas Th1 / 2 y células B3.

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  • NA Liposoma

    Vesículas artificiales con doble capa hidrofóbica de fosfolípidos con un núcleo acuoso que encapsulan antígenos en su membrana y actúan como vehículos transportadores de antígenos14.

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La sinergia entre los dos inmunoestimulantes induce una mayor secreción de citocinas, lo que modula y potencia la respuesta específica al antígeno. El adyuvante induce una activación temprana del sistema inmunitario innato y activa una gran variedad de células presentadoras de antígenos, claves para activar eficazmente a los linfocitos T7.

También es necesario resaltar que la activación del sistema inmunitario está asociada a una mayor reactogenicidad local y sistémica de intensidad leve a moderada y autolimitada en el tiempo. En general, se considera que las vacunas con adyuvantes tienen una relación beneficio/riesgo positivo y clínicamente aceptable7.

Por ejemplo, el mecanismo de acción del AS01 en Shingrix® consiste en estimular de la respuesta inmunitaria celular, especialmente de los linfocitos T CD4+16 frente a la glicoproteína E del virus del Herpes Zóster (VVZ), lo que previene su reactivación a largo plazo y a pesar de la menor capacidad del sistema inmunitario para montar una respuesta inmunitaria protectora en personas adultas en situaciones de inmunosenescencia y/o inmunocompromiso11.

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Figura 3. Diseño y composición de Shingrix11. VVZ: virus varicela-zóster; HZ: herpes zóster; MPL: 3-O-desacil-4'-monofosforil lípido A; LPS: lipopolisacárido; IMC: inmunidad mediada por células; QS21: fracción 21 de Quillaja saponaria molina; LTC: linfocito T citotóxico; CPA: células presentadoras de antígenos.

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Figura 4. Diseño y composición de Arexvy. 17,18,19

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Ficha Técnica de Arexvy

Aqui

Ficha Técnica y Recomendaciones Oficiales de Shingrix

Aqui

(▼) Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, es prioritaria la notificación de sospechas de reacciones adversas asociadas a este medicamento.

Referencias:
  1. Bastola R, Noh G, Keum T, Bashyal S, Seo JE, Choi J, et al. Vaccine adjuvants: smart components to boost the immune system. Arch Pharm Res. 2017;40(11):1238–48.
  2. Roman F, Van Damme P, Leroux-Roels G, et al. Adjuvant system AS01: from mode of action to effective vaccines. Expert Rev Vaccines. 2024;23(1):715–29.
  3. Di Pasquale A, Preiss S, Tavares Da Silva F, Garçon N. Vaccine adjuvants: From 1920 to 2015 and beyond. Vaccines (Basel). 2015;3(2):320–43.
  4. Zepp F. Principles of vaccination. Methods Mol Biol. 2016;1403:57–84.
  5. Cambronero MR, Prado-Cohrs D, Lopez Sanroma M. Conceptos inmunológicos básicos aplicados a la vacunología. Vacunas. 2017;18(2):49–58.
  6. European Medicines Agency. Guideline on adjuvants in vaccines for human use [Internet]. 2005 [actualizado febrero 2023; citado febrero 2025]. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-adjuvants-vaccines-human-use-see-also-explanatory-note_en.pdf.
  7. Garçon N, Segal L, Tavares Da Silva F. Vaccine adjuvants. En: Understanding modern vaccines: Perspectives in vaccinology. Elsevier; 2011. p. 89–113.
  8. Batista-Duharte A, Portuondo D, Carlos IZ, Pérez O. Adyuvantes inmunológicos. Determinantes en el balance eficacia-toxicidad de las vacunas contemporáneas. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2014;32(2):106–14.
  9. Comité Asesor de Vacunas de la AEP. Seguridad de las inmunizaciones. Contraindicaciones y precauciones [Internet]. Vacunasaep.org. Disponible en: https://vacunasaep.org/documentos/manual/cap-3.
  10. Grupo de trabajo de vacunación frente a herpes zoster de la Ponencia de Programa y Registro de Vacunaciones. Recomendaciones de vacunación frente a herpes zoster [Internet]. Ministerio de Sanidad, España; marzo 2021 [actualizado abril 2023]. Disponible en: https://www.mscbs.gob.es/profesionales/saludPublica/prevPromocion/vacunaciones/programasDeVacunacion/docs/HerpesZoster_RecomendacionesVacunacion.pdf.
  11. Ficha Técnica Shingrix®.
  12. Ficha Técnica Arexvy®.
  13. Reyes C, Patarroyo MA. Adjuvants approved for human use: What do we know and what do we need to know for designing good adjuvants? Eur J Pharmacol. 2023;945:175632.
  14. Garçon N, Hem S, Friede M. GlaxoSmithKline Adjuvant Systems in vaccines: concepts, achievements and perspectives. Expert Rev Vaccines. 2007;6(5):723–39.
  15. Mata-Haro V, Cekic C, Martin M, Casella CR, Mitchell TC. The vaccine adjuvant monophosphoryl lipid A as a TRIF-biased agonist of TLR4. Science. 2007;316(5831):1628–32.
  16. Dendouga N, Fochesato M, Lockman L, Mossman S, Giannini SL. Cell-mediated immune responses to a varicella-zoster virus glycoprotein E vaccine using both a TLR agonist and QS21 in mice. Vaccine. 2012;30(20):3126–35.
  17. Graham BS, Modjarrad K, McLellan JS. Novel antigens for RSV vaccines. Curr Opin Immunol. 2015;35:30–8.
  18. Leroux-Roels I, Davis MG, Steenackers K, et al. Safety and immunogenicity of a respiratory syncytial virus prefusion F (RSVPreF3) candidate vaccine in older adults: Phase 1/2 randomized clinical trial. J Infect Dis. 2023;227(6):761–72.
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