Información de Seguridad de Anoro Ellipta¹

 

INDICACIONES 

ANORO ELLIPTA es una combinación de anticolinérgico/agonista β₂ adrenérgico de acción prolongada (anticolinérgico/LABA), indicado como tratamiento de mantención a largo plazo, una vez al día, de la obstrucción de las vías aéreas en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), incluyendo bronquitis y/o enfisema. 
ANORO ELLIPTA NO está indicado para el alivio del broncoespasmo agudo o para el tratamiento del asma. 

CONTRAINDICACIONES

El uso de ANORO ELLIPTA está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad severa a las proteínas de la leche o pacientes que hayan demostrado hipersensibilidad a umeclidinio, vilanterol, o cualquiera de los excipientes (véase Advertencias y Precauciones, Lista de excipientes).

El uso de un agonista adrenérgico beta2 de acción prolongada (LABA) sin un corticosteroide inhalado (ICS) está contraindicado en pacientes con asma (véase Advertencias y precauciones, Eventos graves relacionados con el asma: hospitalizaciones, intubaciones, muerte). ANORO ELLIPTA no está indicado para el tratamiento del asma.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Eventos graves relacionados con el asma: hospitalizaciones, intubaciones, muerte No se ha establecido la seguridad y eficacia de ANORO ELLIPTA en pacientes con asma. ANORO ELLIPTA no está indicado para el tratamiento del asma (véase Contraindicaciones).

El uso de LABA como monoterapia (sin ICS) para el asma se asocia con un mayor riesgo de muerte relacionada con el asma. Los datos disponibles de ensayos clínicos controlados también sugieren que el uso de LABA como monoterapia aumenta el riesgo de hospitalización relacionada con el asma en pacientes pediátricos y adolescentes. Estos hallazgos se consideran un efecto de clase de la monoterapia con LABA. Cuando se usan LABA en combinación de dosis fija con ICS, los datos de grandes ensayos clínicos no muestran un aumento significativo en el riesgo de eventos graves relacionados con el asma (hospitalizaciones, intubaciones, muerte) en comparación con el ICS solo.

Un estudio controlado con placebo, de 28 semanas de duración, realizado en EE.UU., que comparó la seguridad de otro LABA (salmeterol) con placebo, cada uno añadido a la terapia habitual del asma, mostró un aumento en las muertes relacionadas con el asma en los pacientes que recibieron salmeterol (13/13,176 en los pacientes tratados con salmeterol versus 3/13,179 en los pacientes tratados con placebo; riesgo relativo: 4,37 [IC 95%: 1,25, 15,34]). El aumento del riesgo de muerte relacionada con el asma se considera un efecto genérico de los LABA, incluido vilanterol, uno de los ingredientes activos de ANORO ELLIPTA.

No se ha realizado ningún estudio adecuado para determinar si la tasa de muerte relacionada con el asma aumenta en pacientes tratados con ANORO ELLIPTA.

Los datos disponibles no sugieren un mayor riesgo de muerte con el uso de LABA en pacientes con EPOC.

Deterioro de la Enfermedad y Episodios Agudos

No se debe iniciar ANORO ELLIPTA en pacientes durante episodios de EPOC con deterioro rápido o riesgo vital. ANORO ELLIPTA no ha sido estudiado en pacientes con deterioro agudo de EPOC. No es adecuado iniciar ANORO ELLIPTA en esta circunstancia.

ANORO ELLIPTA no debe utilizarse para el alivio de síntomas agudos, es decir, como terapia de rescate para el tratamiento de episodios agudos de broncoespasmo. ANORO ELLIPTA no ha sido estudiado para el alivio de síntomas agudos y no se debe utilizar dosis adicionales para dicho propósito. Los síntomas agudos se deben tratar con un agonista β₂ inhalado de acción corta.

Al comenzar el tratamiento con ANORO ELLIPTA, a los pacientes que hayan estado recibiendo periódicamente agonistas β₂ de acción corta orales o inhalados (por ejemplo, 4 veces al día), se les debe indicar que suspendan el uso regular de estos medicamentos y utilizarlos sólo para el alivio sintomático de síntomas respiratorios agudos. Al prescribir ANORO ELLIPTA, el tratante también debe prescribir un agonista β₂ inhalado de acción corta e instruir al paciente sobre la forma en que se debe utilizar. El aumento del uso del agonista β₂ de acción corta es una señal de deterioro de la enfermedad, para lo cual se recomienda pronta atención médica.

La EPOC puede deteriorarse agudamente en un período de horas, o crónicamente a lo largo de algunos días o más. Si ANORO ELLIPTA ya no controlase los síntomas de broncoconstricción; o el agonista β₂ inhalado de acción corta del paciente se vuelve menos eficaz; o el paciente necesitase más dosis agonista β₂ de acción corta que lo habitual, puede que estos hechos sean indicadores de deterioro de la enfermedad. Ante esta situación, se debe llevar a cabo inmediatamente una revaluación del paciente y del esquema de tratamiento de la EPOC, y no es adecuado aumentar la dosis diaria de ANORO ELLIPTA por sobre la dosis recomendada.

Uso Excesivo de ANORO ELLIPTA y Uso con Otros Agonistas β₂ de Acción Prolongada

ANORO ELLIPTA no debe utilizarse con mayor frecuencia de lo recomendado, en dosis más altas que las recomendadas, o en conjunto con otros medicamentos que contengan un LABA, ya que esto puede derivar en una sobredosis. Se han reportado muertes y efectos cardiovasculares clínicamente significativos, asociados al uso excesivo de fármacos simpaticomiméticos inhalados. Los pacientes que utilicen ANORO ELLIPTA no deben utilizar ningún otro medicamento que contenga un LABA (por ejemplo, salmeterol, formoterol fumarato, tartrato arformoterol, o indacaterol) por ningún motivo.

Interacciones Farmacológicas con Inhibidores Potentes del Citocromo P450 3A4

Se debe tener precaución al considerarse la coadministración de ANORO ELLIPTA con ketoconazol y otros inhibidores potentes del P450 3A4 (CYP3A4) conocidos (por ejemplo, ritonavir, claritromicina, conivaptán, indinavir, itraconazol, lopinavir, nefazodona, nelfinavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina, o voriconazol), ya que puede producirse un aumento de efectos adversos cardiovasculares (véase Interacciones, Farmacología Clínica).

Broncoespasmo Paradójico

Al igual que con otros medicamentos inhalados, ANORO ELLIPTA puede producir broncoespasmo paradójico, lo que puede ser potencialmente mortal. Si se produce broncoespasmo paradójico después de la dosis de ANORO ELLIPTA, debe tratarse inmediatamente con un broncodilatador inhalado de acción corta; ANORO ELLIPTA se debe suspender inmediatamente e instaurarse una terapia alternativa.

Reacciones de Hipersensibilidad

Después de la administración de ANORO ELLIPTA, pueden producirse reacciones de hipersensibilidad tales como anafilaxia, angioedema, rash y urticaria. Discontinuar ANORO ELLIPTA si se producen tales reacciones. Se han reportado casos de reacciones anafilácticas en pacientes con alergia severa a la proteína de la leche después de la inhalación de otros medicamentos en polvo que contienen lactosa. Es por ello que los pacientes con alergia severa a la proteína de la leche no deben utilizar ANORO ELLIPTA (véase Contraindicaciones).

Efectos Cardiovasculares

Vilanterol, al igual que otros agonistas β₂, puede producir un efecto cardiovascular clínicamente significativo en algunos pacientes, medido por el aumento de la frecuencia del pulso, la presión arterial sistólica o diastólica, o síntomas/u otros síntomas (véase Farmacología Clínica).

Si se producen tales efectos, ANORO ELLIPTA puede tener que suspenderse. Además, se ha reportado que los agonistas β₂ producen alteraciones electrocardiográficas, como aplanamiento de la onda T, prolongación del intervalo QTc, y depresión del segmento ST, aunque se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos. Por lo tanto, ANORO ELLIPTA debe utilizarse con precaución en pacientes con trastornos cardiovasculares, especialmente insuficiencia coronaria, arritmias cardíacas e hipertensión.

En un ensayo de 52 semanas de sujetos con EPOC, las tasas ajustadas a la exposición para cualquier evento cardíaco adverso importante en el tratamiento, incluyendo hemorragias no fatales del sistema nervioso central y afecciones cerebrovasculares, infarto de miocardio no fatal, infarto de miocardio agudo no fatal y la muerte adjudicada en el tratamiento debido a eventos cardiovasculares, fue de 2,2 por 100 pacientes-año para furoato de fluticasona/umeclidinio/vilanterol 100 mcg/62.5 mcg/25 mcg (n = 4.151), 1,9 por 100 pacientes-años para furoato de fluticasona/vilanterol 100 mcg/25 mcg (n = 4.134) y 2,2 por 100 pacientes-año para ANORO ELLIPTA (n = 2.070). Se adjudicaron como muertes por tratamiento debido a eventos cardiovasculares ocurridos en 20 de pacientes (0,54 por 100 pacientes-año) que recibieron furoato de fluticasona / umeclidinio / vilanterol, 27 de 4.134 pacientes (0.78 por 100 pacientes-año) que recibieron furoato de fluticasona / vilanterol, y 16 de 2.070 pacientes (0,94 por 100 pacientes-año) que recibieron ANORO ELLIPTA.

Condiciones Coexistentes

ANORO ELLIPTA, al igual que todos los medicamentos que contienen aminas simpaticomiméticas, debe utilizarse con precaución en pacientes con trastornos convulsivos o tireotoxicosis, y en aquellos que son especialmente sensibles a las aminas simpaticomiméticas. Se ha reportado que la administración de dosis intravenosas del agonista del receptor adrenérgico β₂ albuterol, ha agravado la diabetes mellitus y la cetoacidosis preexistentes.

Agravamiento del Glaucoma de Ángulo Cerrado

ANORO ELLIPTA debe utilizarse con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo cerrado. Médicos y pacientes deben también estar atentos a signos y síntomas de glaucoma agudo de ángulo agudo (por ejemplo, dolor o molestia ocular, visión borrosa, halos visuales o imágenes de colores, asociados a ojo rojo por congestión conjuntival y edema corneal). Indicar a los pacientes que consulten a un médico inmediatamente en caso de ocurrir cualquiera de estos signos o síntomas.

Agravamiento de la Retención Urinaria

ANORO ELLIPTA debe utilizarse con precaución en pacientes con retención urinaria. Médicos y pacientes deben estar atentos a signos y síntomas de retención urinaria (por ejemplo, dificultad o dolor al orinar), especialmente en pacientes con hiperplasia prostática u obstrucción del cuello vesical. Indicar a los pacientes que consulten a un médico inmediatamente en caso de ocurrir cualquiera de estos signos o síntomas.

Hipokalemia e Hiperglicemia

Los medicamentos agonistas β adrenérgicos pueden producir hipokalemia importante en algunos pacientes, posiblemente a través de un cortocircuito (shunt) intracelular, lo que tiene el potencial de producir efectos cardiovasculares adversos. La disminución del potasio sérico suele ser transitoria y no requiere ser suplementada. Los medicamentos agonistas β pueden producir hiperglicemia transitoria en algunos pacientes. En 4 estudios clínicos de 6 meses de duración, en los que se evaluó ANORO ELLIPTA en pacientes con EPOC, no hubo evidencia de un efecto del tratamiento sobre la glucosa o el potasio séricos.

INTERACCIONES

Inhibidores del Citocromo P450 3A4

Vilanterol, uno de los componentes de ANORO ELLIPTA, es un sustrato del CYP3A4. La administración concomitante de ketoconazol, potente inhibidor del CYP3A4, aumenta la exposición sistémica a vilanterol. Se debe tener precaución cuando se considere la coadministración de ANORO ELLIPTA con ketoconazol y otros inhibidores potentes conocidos del CYP3A4 (véase Advertencias y Precauciones, Farmacología Clínica).

Inhibidores de la Monoaminooxidasa y Antidepresivos Tricíclicos

Vilanterol, al igual que otros agonistas β₂, debe administrarse con extrema precaución a pacientes que estén siendo tratados con inhibidores de la monoaminooxidasa, antidepresivos tricíclicos o fármacos que se sabe que prolongan el intervalo QTc, o dentro de 2 semanas después de la suspensión de tales agentes, ya que el efecto de los agonistas adrenérgicos en el sistema cardiovascular puede ser potenciado por ellos. Los medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc tienen un mayor riesgo de arritmias ventriculares.

Agentes Bloqueadores del Receptor β Adrenérgico

Los β bloqueadores no sólo bloquean el efecto pulmonar de los agonistas β, como vilanterol, un componente de ANORO ELLIPTA, sino que también pueden producir broncoespasmo severo en pacientes con EPOC. Por lo tanto, normalmente, los pacientes con EPOC no debieran ser tratados con β bloqueadores. Sin embargo, bajo ciertas circunstancias, puede no haber alternativas aceptables al uso de agentes bloqueadores β adrenérgicos en estos pacientes; se deberían considerar β bloqueadores cardioselectivos, aunque deben administrarse con precaución.

Diuréticos No Ahorradores de Potasio

Las alteraciones electrocardiográficas y/o hipokalemia que pueden resultar de la administración de diuréticos no ahorradores de potasio (como diuréticos de asa o tiazidas) pueden ser fuertemente agravadas por los agonistas β, como vilanterol, uno de los componentes de ANORO ELLIPTA, en especial cuando se excede la dosis recomendada de agonista β. Aunque se desconoce la importancia clínica de estos efectos, se recomienda tener precaución en la administración conjunta de ANORO ELLIPTA con diuréticos no ahorradores de potasio.

Anticolinérgicos

Existe la posibilidad de una interacción aditiva con medicamentos anticolinérgicos utilizados concomitantemente. Por lo tanto, evitar la administración conjunta de ANORO ELLIPTA con otros fármacos anticolinérgicos, ya que esto puede derivar en un aumento de los efectos adversos anticolinérgicos (véase Advertencias y precauciones, Reacciones Adversas).

EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo

Resumen de riesgos
No hay datos suficientes sobre el uso de ANORO ELLIPTA o sus componentes individuales, umeclidinio y vilanterol, en mujeres embarazadas para informar un riesgo asociado con el medicamento. (Véase Consideraciones clínicas). En estudios de reproducción en animales, el umeclidinio administrado por inhalación o por vía subcutánea a ratas y conejas preñadas no se asoció con efectos adversos sobre el desarrollo embriofetal a exposiciones aproximadamente 50 y 200 veces, respectivamente, la exposición humana a la máxima dosis inhalada recomendada diariamente (MRHDID). El Vilanterol administrado por inhalación a ratas y conejas preñadas no produjo anomalías estructurales fetales en exposiciones aproximadamente 70 veces mayores que el MRHDID. (Véase Datos).

Se desconoce el riesgo estimado de defectos congénitos importantes y aborto involuntario para las poblaciones indicadas. En la población general de EE. UU., El riesgo estimado de defectos congénitos importantes y aborto involuntario en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente.

Consideraciones clínicas
Trabajo de parto y parto: No hay estudios en humanos que evalúen los efectos de ANORO ELLIPTA, umeclidinio o vilanterol durante el trabajo de parto y el parto. Debido al potencial de interferencia de los agonistas beta con la contractilidad uterina, el uso de ANORO ELLIPTA durante el trabajo de parto debe restringirse a aquellos pacientes en los que los beneficios superan claramente los riesgos.

Datos
Datos de animales: La combinación de umeclidinio y vilanterol no se ha estudiado en animales gestantes. Se han realizado estudios en animales gestantes con umeclidinio y vilanterol individualmente.

Umeclidinio: en estudios de desarrollo embriofetal separados, ratas y conejas preñadas recibieron umeclidinio durante el período de organogénesis a dosis de hasta aproximadamente 50 y 200 veces el MRHDID, respectivamente (en base de AUC a dosis de inhalación materna de hasta 278 mcg/kg/día en ratas y a dosis subcutáneas maternas de hasta 180 mcg/kg/día en conejos). No se observó evidencia de efectos teratogénicos en ninguna de las especies.

En un estudio de desarrollo perinatal y posnatal en ratas, las madres recibieron umeclidinio durante la gestación tardía y los períodos de lactancia sin evidencia de efectos sobre el desarrollo de la descendencia a dosis de hasta aproximadamente 26 veces el MRHDID (en base a ABC en dosis subcutáneas maternas de hasta 60 mcg/kg/día).

Vilanterol: En estudios de desarrollo embriofetal separados, ratas y conejas preñadas recibieron vilanterol durante el período de organogénesis a dosis de hasta aproximadamente 13.000 y 450 veces, respectivamente, el MRHDID (en base a mcg / m2 a dosis de inhalación materna de hasta 33.700 mcg / kg / día en ratas y en base a AUC en dosis maternas inhaladas de hasta 5,740 mcg / kg / día en conejos). No se observó evidencia de anormalidades estructurales a ninguna dosis en ratas o conejos hasta aproximadamente 70 veces el MRHDID (en base AUC a dosis maternas de hasta 591 mcg / kg / día en conejos). Sin embargo, se observaron variaciones esqueléticas fetales en conejos a aproximadamente 450 veces el MRHDID (en base a AUC a dosis maternas inhaladas o subcutáneas de 5,740 o 300 mcg / kg / día, respectivamente). Las variaciones esqueléticas incluyen osificación disminuida o ausente en el centro vertebral cervical y metacarpianos.

En un estudio de desarrollo perinatal y posnatal en ratas, las madres recibieron vilanterol durante la gestación tardía y los períodos de lactancia a dosis de hasta aproximadamente 3,900 veces el MRHDID (en base a mcg / m2 a dosis orales maternas de hasta 10,000 mcg / kg / día). No se observó evidencia de efectos en el desarrollo de la descendencia.

Lactancia

Resumen de riesgos
No hay información disponible sobre la presencia de umeclidinio o vilanterol en la leche humana, los efectos sobre el niño amamantado o los efectos sobre la producción de leche. Se detectó umeclidinio en el plasma de crías de ratas lactantes tratadas con umeclidinio, lo que sugiere su presencia en la leche materna. (Véase Datos). Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de ANORO ELLIPTA y cualquier posible efecto adverso en el niño amamantado por umeclidinio o vilanterol o por la afección materna subyacente.

Datos
La administración subcutánea de umeclidinio a ratas lactantes a ≥60 mcg / kg / día resultó en un nivel cuantificable de umeclidinio en 2 de 54 cachorros, lo que puede indicar la transferencia de umeclidinio en la leche.

EFECTOS EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y OPERAR MAQUINARIA

No se han llevado a cabo estudios para investigar el efecto de ANORO ELLIPTA en la capacidad para llevar a cabo tareas que requieren de juicio o habilidades motoras o cognitivas.

REACCIONES ADVERSAS

En otras secciones, se describen con mayor detalle las siguientes reacciones adversas:

• Eventos graves relacionados con el asma: hospitalizaciones, intubaciones, muerte. LABA, como vilanterol (uno de los ingredientes activos de ANORO ELLIPTA), ya que la monoterapia (sin ICS) para el asma aumenta el riesgo de eventos relacionados con el asma. ANORO ELLIPTA no está indicado para el tratamiento del asma (véase Advertencias y precauciones).
• Broncoespasmo paradójico (véase Advertencias y Precauciones)
• Efectos cardiovasculares (véase Advertencias y Precauciones)
• Agravamiento del glaucoma de ángulo cerrado (véase Advertencias y Precauciones)
• Agravamiento de la retención urinaria (véase Advertencias y Precauciones)

Experiencia en Estudios Clínicos

Dado que los estudios clínicos se llevan a cabo bajo condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los estudios clínicos de otros fármacos, y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

El programa clínico de ANORO ELLIPTA incluyó un total de 8.138 pacientes con EPOC en cuatro estudios de función pulmonar de 6 meses, un estudio de seguridad de largo plazo de 12 meses, y otros 9 estudios de menor duración. Un total de 1.124 pacientes han recibido al menos 1 dosis de ANORO ELLIPTA (umeclidinio/vilanterol de 55 mcg/22 mcg), y 1.330 pacientes han recibido una dosis más alta de umeclidinio/vilanterol (113 mcg/22 mcg). Los datos de seguridad que se indican más abajo están basados en los cuatro estudios de 6 meses y de los dos estudios de 12 meses. Las reacciones adversas observadas en los otros estudios fueron similares a las observadas en los estudios confirmatorios.

Estudios de 6 Meses: La incidencia de reacciones adversas asociadas a ANORO ELLIPTA indicada en la Tabla 1 se basa en cuatro estudios de 6 meses: 2 estudios controlados con placebo (Estudio 1, NCT#01313650 y Estudio 2, NCT #01313637); N = 1.532 y N = 1.489, respectivamente), y 2 estudios con control activo (Estudios 3, NCT #01316900 y Estudio 4, NCT #01316913); N = 843 y N = 869, respectivamente). De los 4.733 pacientes, 68% eran hombres y 84% blancos. Su edad promedio era de 63 años y tenían una historia de tabaquismo promedio de 45 paquetes año, con un 50% identificados como fumadores aún activos. En la pesquisa (screening), el % de volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1) pronosticado postbroncodilatador promedio fue de 48% (rango: 13% a 76%), la razón VEF1 postbroncodilatador promedio/capacidad vital forzada (CVF) postbroncodilatador promedio fue de 0,47% (rango: 0,13% a 0,78%), y el porcentaje promedio de reversibilidad fue de 14% (rango: -45% a 109%).
Los pacientes recibieron una dosis diaria de lo siguiente: ANORO ELLIPTA, umeclidinio/vilanterol 113 mcg/22 mcg, umeclidinio 55 mcg, umeclidinio 125 mcg, vilanterol 25 mcg, control activo, o placebo.

Tabla 1. Reacciones Adversas con ANORO ELLIPTA con ≥1% Incidencia y Más Comunes que con Placebo en Pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica