Durch Klick auf diesen Link verlassen Sie gskpro.de.

Dieser Link führt zu einer externen Website außerhalb des GSK-Netzwerks. GSK übernimmt keine Haftung für Webseiten, die von Dritten betrieben werden.

Weiter

Zurück

Menü

Myelofibrose Überblick Artikel

Januskinase-Inhibitoren als zielgerichtete Therapie in der Hämatoonkologie

Bei myeloproliferativen Neoplasien spielt der JAK-STAT-Signalweg eine zentrale Rolle. Er steuert sowohl die Produktion entzündungsfördernder Botenstoffe als auch das Wachstum bösartiger Zellen. Wird dieser Signalweg überaktiviert, kann dies die Entwicklung maligner Erkrankungen begünstigen – ein Ansatzpunkt, den Januskinase-Inhibitoren gezielt nutzen.1,2

Januskinase-Inhibitoren als zielgerichtete Therapie in der Hämatoonkologie

Wirkungsweise von Januskinase-Inhibitoren

Januskinasen sind intrazelluläre Tyrosinkinasen, die in fast allen Zellen im Körper vorkommen.1 Sie gehören zu den wichtigsten Regulatoren von biologischen Prozessen im menschlichen Körper. Zur Familie der Januskinasen zählen JAK1, JAK2, JAK3 und Tyk2.1

Januskinasen sind in einen Signalweg eingebunden, der über mehrere Schritte reguliert wird: Zunächst bindet ein Zytokin an einen transmembranen Rezeptor und löst somit eine Konformationsänderung aus.1 Dies bringt die an den Rezeptor angelagerten Januskinasen so nah aneinander, dass sie sich gegenseitig phosphorylieren.3 Anschließend binden STAT-Proteine (Signal Transducer and Activator of Transcription) an diesen Rezeptor und werden ebenfalls phosphoryliert. Die phosphorylierten STAT-Proteine lösen sich danach vom Rezeptor, wandern zum Zellkern und fördern dort die Transkription von vielen unterschiedlichen Zielgenen.1,3

Je nachdem, welche STAT- und JAK-Proteine das Signal intrazellulär weiterleiten, werden beispielsweise Entzündungsprozesse, Wachstumsprozesse und/oder Zytokinproduktion gefördert.3,4 Eine unregulierte Aktivierung des JAK-STAT-Signalwegs kann daher zu unterschiedlichen pathologischen Prozessen beitragen, zum Beispiel zur Entstehung von entzündlichen Erkrankungen oder Krebserkrankungen.4

JAK-Inhibitoren greifen in diesen Signalweg ein. Sie binden an ein oder mehrere JAK-Proteine und können dadurch von Januskinasen regulierte Prozesse blockieren und somit immunsuppressiv, antiphlogistisch oder antiproliferativ wirken.4

Indikationen für Januskinase-Inhibitoren

Januskinase-Inhibitoren erzielen auch bei der Behandlung von myeloproliferativen Erkrankungen wie der Myelofibrose bemerkenswerte Therapieerfolge und sind hierfür zugelassen. Treibermutationen in den JAK2-, MPL- oder CALR-Genen führen hier zu einer Überaktivierung des JAK-STAT-Signalwegs - mit der Folge unkontrollierter Zellteilung, gestörter Differenzierung und verlängertem Überleben von malignen Zellen. Indem JAK-Inhibitoren in diesen fehlgesteuerten JAK-STAT-Signalweg eingreifen, können sie die Krankheitsaktivität und dadurch die Symptomlast von Myelofibrose-Patient*innen deutlich senken.5

JAK-Inhibitoren finden eine breitgefächerte Anwendung als Therapien gegen Autoimmunerkrankungen. Insbesondere werden Januskinase-Inhibitoren dabei zum Beispiel zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis, Colitis ulcerosa und atopischen Dermatitis eingesetzt.2

Aktuelle Forschungsergebnisse deuten außerdem darauf hin, dass JAK-Inhibitoren bei der Behandlung von weiteren malignen Erkrankungen einen positiven Effekt haben können. Neueste Studien zeigen z.B., dass JAK-Inhibitoren die Wirkung von Immuncheckpoint-Inhibitoren verstärken.6,7

Sicherheitshinweise zu Januskinase-Inhibitoren

Da Januskinasen eine wichtige Rolle in den unterschiedlichsten biologischen Prozessen spielen, kann deren Hemmung zu unerwünschten Nebenwirkungen führen. Vor einer Therapie mit JAK-Inhibitoren sollten auch mögliche Wechselwirkungen und Kontraindikationen beachtet werden, um einen optimalen Behandlungserfolg zu erreichen.8-10

Nebenwirkungen von JAK-Inhibitoren

Die vier Januskinasen JAK1, JAK2, JAK3 und Tyk2 regulieren teilweise unterschiedliche Prozesse.3,4 Deshalb können Januskinasen in Abhängigkeit von ihrem drug target auch ein leicht unterschiedliches Nebenwirkungsprofil aufweisen.5

In der Praxis zeigt sich, dass JAK-Inhibitoren trotz gleicher Indikation unterschiedliche Nebenwirkungsprofile aufweisen können. Bei Myelofibrose ist beispielsweise eine begleitende Anämie ein entscheidender Faktor für die Auswahl des passenden JAK-Inhibitors – insbesondere im Hinblick auf das jeweilige Nebenwirkungsprofil. Deshalb sollte das Nebenwirkungsprofil stets einen entscheidenden Faktor bei der Auswahl des spezifischen Januskinase-Inhibitors spielen.5

Wechselwirkungen von JAK-Inhibitoren

Abhängig vom verwendeten Januskinase-Inhibitor kann es zu Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten kommen. Insbesondere bei gleichzeitiger Gabe von Januskinase-Inhibitoren und Wirkstoffen, die das Cytochrom-P450-Enzymsystem oder den OAT3-Transporter beeinflussen, ist mit pharmakokinetischen Wechselwirkungen zu rechnen.1

Kontraindikationen für JAK-Inhibitoren

Januskinase-Inhibitoren sind nicht für alle Patient*innengruppen geeignet. JAK-Inhibitoren zur Behandlung hämotoonkologischer Erkrankungen sind während der Schwangerschafts- und Stillzeit kontraindiziert. Sie sollten auch nicht verwendet werden, wenn eine Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder anderen Inhaltsstoffen vorliegt.8-10

Möchten Sie weiterlesen?

Registrieren Sie sich und erhalten Sie exklusiven Zugang zu vertiefenden Inhalten für medizinische Fachkreise.

Zurück zum Onkologie Knowledge Center

Referenzen

  1. Eichner A, Wohlrab J. Pharmakologie der januskinase-inhibitoren - teil 1: Pharmakokinetik. J Dtsch Dermatol Ges. 2022;20(11):1485-1500. doi:10.1111/ddg.14921_g.
  2. Hoisnard L, Lebrun-Vignes B, Maury S, et al. Adverse events associated with JAK inhibitors in 126,815 reports from the WHO pharmacovigilance database. Sci Rep. 2022;12(1):7140. doi:10.1038/s41598-022-10777-w.
  3. Hammitzsch A, Lorenz G, Moog P. Impact of Janus kinase inhibition on the treatment of axial spondyloarthropathies. Front Immunol. 2020;11:591176. doi:10.3389/fimmu.2020.591176.
  4. Shawky AM, Almalki FA, Abdalla AN, Abdelazeem AH, Gouda AM. A comprehensive overview of globally approved JAK inhibitors. Pharmaceutics. 2022;14(5):1001. doi:10.3390/pharmaceutics14051001.
  5. Thaw K, Harrison CN, Sriskandarajah P. JAK inhibitors for myelofibrosis: Strengths and limitations. Curr Hematol Malig Rep. 2024;19(6):264-275. doi:10.1007/s11899-024-00744-9.
  6. Zak J, Pratumchai I, Marro BS, et al. JAK inhibition enhances checkpoint blockade immunotherapy in patients with Hodgkin lymphoma. Science. 2024;384(6702):eade8520. doi:10.1126/science.ade8520.
  7. Mathew D, Marmarelis ME, Foley C, et al. Combined JAK inhibition and PD-1 immunotherapy for non-small cell lung cancer patients. Science. 2024;384(6702):eadf1329. doi:10.1126/science.adf1329.
  8. Fedratinib. Summary of Product Characteristics. 2021.
  9. Omjjara. Summary of Product Characteristics. 2023.
  10. Jakavi.Summary of Product Characteristics. 2021.
  11. Verstovsek S, Mesa R, Gupta V, et al. Momelotinib long-term safety and survival in myelofibrosis: integrated analysis of phase 3 randomized controlled trials. Blood Adv. 2023;7(14):3582-3591. doi:10.1182/bloodadvances.2022009311.
  12. Talpaz M, Kiladjian JJ. Fedratinib, a newly approved treatment for patients with myeloproliferative neoplasm-associated myelofibrosis. Leukemia. 2021;35(1):1-17. doi:10.1038/s41375-020-0954-2.
  13. Mascarenhas J. Pacritinib for the treatment of patients with myelofibrosis and thrombocytopenia. Expert Rev Hematol. 2022;15(8):671-684. doi:10.1080/17474086.2022.2112565.
  14. Verstovsek S, Mesa RA, Livingston RA, Hu W, Mascarenhas J. Ten years of treatment with ruxolitinib for myelofibrosis: a review of safety. J Hematol Oncol. 2023;16(1):82. doi:10.1186/s13045-023-01471-z.

NP-DE-MML-WCNT-250008, Sep26