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Myelofibrose

Myelofibrose: Informationen und aktuelle Therapien

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Die Myelofibrose ist eine klonale myeloproliferative Erkrankung, charakterisiert durch progressive Knochenmarkfibrose und extramedulläre Hämatopoese. Sie tritt mit einer jährlichen Inzidenz von nur 0,22 bis 0,99 pro 100.000 Einwohner auf, wobei das mediane Alter bei der Erstdiagnose bei etwa 65 Jahren liegt. Aktuell sind keine Risikofaktoren bekannt, die die Entstehung einer Myelofibrose begünstigen.1 Um die Behandlung und Lebenserwartung von Patient*innen mit einer Myelofibrose nachhaltig zu verbessern, haben wir bei GSK einen der Schwerpunkte in der hämatologischen Onkologie auf die Myelofibrose gelegt.

 

Allgemeine Informationen zur Myelofibrose

Die Myelofibrose wird unterteilt in die primäre Myelofibrose, die als eigenständige Erkrankung auftritt, und die sekundäre Myelofibrose, die sich aus den myeloproliferativen Neoplasien Polycythaemia Vera oder essentieller Thrombozythämie entwickelt.2,3

Die primäre und die sekundäre Myelofibrose unterscheiden sich zwar in ihrem Ursprung, zeigen sich jedoch meist mit ähnlichen Symptomen und klinischen Merkmalen.3 Beide Arten manifestieren sich häufig durch Anämie, Splenomegalie und konstitutionelle Symptome.4,5 Anämie, bedingt durch ineffektive Erythropoese, führt zu Müdigkeit, Schwäche und Dyspnoe. Splenomegalie resultiert aus extramedullärer Hämatopoese und kann zu Bauchschmerzen, Völlegefühl und Appetitlosigkeit führen.5 Konstitutionelle Symptome wie Gewichtsverlust, Fieber und Nachtschweiß sind ebenfalls typisch.5

 

Pathogenese der primären und sekundären Myelofibrose

Die Pathogenese der primären und sekundären Myelofibrose ist komplex und umfasst u.a. genetische Mutationen in den hämatopoetischen Stammzellen, die zu einer dysregulierten Signaltransduktion und Zellproliferation führen.2–4 Eine wesentliche Rolle spielt hierbei der Janus-Kinase-Signal-Transducer-and-Activators-of-Transcription (JAK-STAT)-Signalweg. Dieser Signalweg ist an der Regulation von Zellwachstum, Zellproliferation, Immunfunktion und Hämatopoese beteiligt.2,6

Bei der primären Myelofibrose sind sogenannte Treibermutationen bei etwa 90 % der Betroffenen zu finden, und zwar im JAK2-Gen (ca. 60 %), im CALR-Gen (ca. 20-25 %) und im MPL-Gen (ca. 5-8 %).1 Diese Mutationen führen zu einer konstitutiven Aktivierung des JAK-STAT-Signalwegs, was zu einer unkontrollierten Zellproliferation, zur vermehrten Produktion von Zytokinen und zur Entwicklung der Myelofibrose beiträgt.2,4,7 Therapeutisch ist die Inhibition des JAK-STAT-Signalwegs von besonderer Bedeutung, denn JAK-Inhibitoren haben sich als wirksam erwiesen, um typische Symptome der Erkrankung zu lindern.8–12

Die Pathogenese der primären Myelofibrose umfasst ein Kontinuum vom präfibrotischen Stadium bis zur overtfibrotischen, klinisch manifesten Myelofibrose:1,4

  • Frühphase der Myelofibrose

    Das frühe Stadium der Erkrankung wird auch als präfibrotische Myelofibrose beschrieben. Die ersten Anzeichen einer Myelofibrose spiegeln sich im Blutbild beispielsweise in einer erhöhten Thrombozytenzahl wider. Eine Fibrose im Knochenmark beschränkt sich in diesem Stadium auf die Stadien 0 oder 1. Dieses Stadium verläuft häufig asymptomatisch; bei einigen Patient*innen manifestieren sich jedoch bereits zu diesem Zeitpunkt die typischen Symptome einer ‚overt fibrotic’ Myelofibrose.1

  • Spätphase der Myelofibrose

    Das fortgeschrittene Stadium der Myelofibrose wird auch als ‚overt fibrotic’ Myelofibrose benannt. In dieser Spätphase tritt eine gesteigerte Knochenmarkfibrose von Grad 2 oder 3 auf und die typischen Symptome der Myelofibrose wie beispielsweise Müdigkeit oder Splenomegalie manifestieren sich verstärkt.1

Diagnostik der primären und sekundären Myelofibrose

Eine sorgfältige klinische Evaluation und interventionelle Maßnahmen sind entscheidend für das Management und die Prognose der Patient*innen. Hierfür stehen den behandelnden Ärzt*innen verschiedene diagnostische Mittel zur Verfügung. Insbesondere bei der Anamnese und körperlichen Untersuchung sollte auf typische Symptome und Anzeichen der Myelofibrose geachtet werden. Auch Blutwerte sind im Rahmen einer Myelofibrose-Diagnose aufschlussreich und geben wichtige Hinweise, unter anderem über die Leberfunktion (AST, ALT, γ-GT), die Blutgerinnung (Quick/INR, aPTT) und den Eisenstatus (Ferritin). Des Weiteren ist eine histologische Untersuchung des Knochenmarks obligatorisch, um Veränderungen im Knochenmark zu beurteilen. Molekulargenetische und zytogenetische Untersuchungen dienen der Risikoeinschätzung.1

  • Primäre Myelofibrose

    Die Hauptkriterien der primären Myelofibrose umfassen eine Knochenmarkhistologie mit Megakaryozytenproliferation und Atypien, begleitet von Retikulin- und/oder Kollagen-Fibrose Grad 2 oder 3. Außerdem muss eine JAK2-, CALR- oder MPL-Mutation oder ein anderer klonaler Marker beziehungsweise das Fehlen einer reaktiven Myelofibrose vorliegen. Darüber hinaus dürfen die diagnostischen Kriterien für eine essentielle Thrombozythämie oder Polycythaemia Vera, eine BCR::ABL1-positive chronische myeloische Leukämie, eine Myelodysplasie oder eine andere myeloische Neoplasie nicht erfüllt sein.1,13

    Zu den Nebenkriterien der primären Myelofibrose zählen eine Anämie, die nicht auf eine andere Erkrankung zurückzuführen ist, eine Leukozytenzahl ≥ 11 x 109/L, eine tastbare Splenomegalie, erhöhte Laktatdehydrogenase (LDH)-Werte sowie ein leukoerythroblastisches Blutbild. Für die Diagnose müssen alle Hauptkriterien und mindestens ein Nebenkriterium erfüllt sein.1,13

  • Sekundäre Myelofibrose

    Anhand der histologischen Merkmale allein lassen sich die primäre und sekundäre Myelofibrose nicht differenzieren. Eine vorausgegangene Diagnose einer Polycythaemia Vera oder einer essentiellen Thrombozythämie ist daher entscheidend, um eine sekundäre Myelofibrose sicher zu diagnostizieren.1

    WHO-Kriterien von 2022 zur Diagnose der Post-Polycythaemia Vera-Myelofibrose (Post-PV-MF) und der Post-Essentiellen Thrombozythämie-Myelofibrose (Post-ET-MF):1,13

    Diagnose Post-PV-MF Post-ET-MF
    Hauptkriterien Zuvor etablierte Diagnose einer Post-Polycythaemia Vera / Post-Essentiellen Thrombozythämie
    Knochenmarkfibrose von Grad 2 bis 3
    Zusätzliche Kriterien (mindestens 2) Anämie oder keine Notwendigkeit mehr für eine Phlebotomie (bei fehlender zytoreduktiver Therapie) oder keine Notwendigkeit mehr für eine zytoreduktive Behandlung der Erythrozytose Anämie und eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration um > 2 g/dL gegenüber dem Ausgangswert
    Splenomegalie: Neutastbar oder Vergrößerung um > 5 cm gegenüber dem Ausgangswert bei bestehender Splenomegalie
    Entwicklung von ≥ 2 konstitutionellen Symptomen: > 10 % Gewichtsverlust in 6 Monaten, Nachtschweiß, ungeklärtes Fieber (> 37,5°C)
      Erhöhte LDH-Werte

  • Risikostratifizierung

    Die Myelofibrose hat einen heterogenen Verlauf und die Lebenserwartung nach Diagnose kann stark zwischen Patient*innen variieren. Die Risikostratifizierung ist deshalb ein bedeutender Grundpfeiler für Therapieentscheidungen.1

    So kann beispielsweise der dynamische Risikoscore (DIPSS) genutzt werden, um das individuelle Risiko von Patient*innen mit Myelofibrose im gesamten Krankheitsverlauf zu erfassen. Der neuere mutationsbasierte MIPSSv2-Score berücksichtigt neben hämatologischen, molekularen und zytogenetischen Merkmalen auch Anämie abhängig vom Geschlecht. In der aktuellen Onkopedia-Leitlinie von 2025 wird der MIPSSv2 als wichtigster Score für Therapieentscheidungen bei der primären Myelofibrose aufgeführt.1 Zur effizienten Risikoeinschätzung der sekundären Myelofibrose kann neben dem MIPPSv2 auch der MYSEC Score verwendet werden.1

    MIPSSv2-Score zur Beurteilung der primären Myelofibrose: Variablen und ihre jeweilige Gewichtung.1,14

    Variable Gewichtung (Punkte)
    Schwere Anämie: Hämoglobinwerte von < 8,0 g/dL bei Frauen und < 9,0 g/dL bei Männern 2
    Moderate Anämie: Hämoglobinwerte von 8,0 - 9,9 g/dL bei Frauen und 9,0 - 10,9 g/dL bei Männern 1
    Zirkulierende Blasten im peripheren Blut ≥ 2 % 1
    Konstitutionelle Symptome 2
    Karyotyp mit sehr hohem Risiko (einfache/mehrfache Anomalien von -7, i(17q), inv(3)/3q21, 12p-/12p11.2, 11q-/11q23 oder anderen autosomalen Trisomien, die nicht +8/+9 umfassen) 4
    Ungünstiger Karyotyp (Jegliche Anomalien des Karyotyps, abgesehen vom VHR-Karyotyp, normalen Karyotyp oder vereinzelte Anomalien des Karyotyps, die 20q-, 13q-, +9, chr.) 1 Translokation/Duplikation, − Y oder die Geschlechtschromosomen abgesehen von – Y betreffen) 3
    ≥ 2 molekulare Hoch-Risikomutationen (ASXL1, EZH2, IDH1/IDH2, SRSF2 und U2AF1Q157) 3
    Eine molekulare Hoch-Risikomutation (ASXL1, EZH2, IDH1/IDH2, SRSF2 und U2AF1Q157) 2
    Keine CALR-Typ 1 bzw. CALR-Typ 1-ähnliche Mutation 2

    Prognosegruppen der primären Myelofibrose anhand des MIPSSv2-Scores.

    Risikogruppe 10 Jahres Überlebenszeit
    Sehr niedrig (0 Punkte) Median nicht erreicht
    Niedrig (1-2 Punkte) 16,4
    Intermediär (3-4 Punkte) 7,7
    Hoch (5-8 Punkte) 4,1
    Sehr hoch (≥ 9 Punkte) 1,8

    MYSEC-Score zur Beurteilung der sekundären Myelofibrose: Variablen und ihre jeweilige Gewichtung.

    Variable Gewichtung
    Hämoglobinwert < 11 g/dL 2
    zirkulierende Blasten ≥ 3 % 2
    CALR-unmutierter Genotyp 2
    Thrombozytenzahl < 150 x 109/L 1
    Konstitutionelle Symptome 1
    Für jedes erreichte Lebensjahr x 0,15
    Hämoglobinwert < 11 g/dL 2

    Prognosegruppen anhand des MYSEC-Scores.

    Risikogruppe Medianes Überleben in Jahren
    Niedrig (< 11 Punkte) medianes Überleben nicht erreicht
    Intermediär 1 Risiko (11 - < 14 Punkte) 9,3
    Intermediär 2 Risiko (14 - < 16 Punkte) 4,4
    Hochrisiko (≥ 16 Punkte) 2

    Die Summe der Punkte bestimmt je nach prognostischem Scoring-System die Risikogruppe der Patient*innen und somit das berechnete mediane Überleben. Die Risikogruppen der primären Myelofibrose können mithilfe eines Online-Tools errechnet werden.

Aktuelle Leitlinie zur Therapie der primären und sekundären Myelofibrose

Laut der aktuell gültigen Onkopedia-Leitlinie sollten bei der Therapieentscheidung nach einer Risikoeinschätzung (bei der primären Myelofibrose mithilfe von MIPSSv2 und bei der sekundären Myelofibrose mithilfe von MYSEC) auch das Vorliegen von Splenomegalie und Symptomen, das Alter, Komorbiditäten sowie die Schwere einer Anämie und die Thrombozytentahl berücksichtigt werden. Die Leitlinie empfiehlt bei der Diagnose und auch regelmäßig im Behandlungsverlauf die Symptomlast anhand eines validierten Symptomscores wie dem MPN Symptom Assessment Form Total Symptom Score (MPN-SAF TSS) zu evaluieren und die Veränderung der Symptomlast und das Ansprechen auf eine Therapie zu beurteilen.1

Zur Onkopedia-Leitlinie

Die Therapie der primären und sekundären Myelofibrose unterscheidet sich prinzipiell nicht, da die Therapieentscheidung hauptsächlich vom Risikoscore bestimmt wird. Eine allogene Stammzelltransplantation ist die einzige Behandlung, die eine Myelofibrose potenziell heilen kann. Zu den nicht-kurativen Therapien zählt die Watch & Wait Strategie, die für Patient*innen mit sehr niedrigem oder niedrigem Risiko geeignet ist. Januskinase-Inhibitoren (JAKi) zählen zu den Therapien, die auf die Symptombekämpfung abzielen. Aktuell sind drei JAKi zugelassen und verfügbar.1

Januskinase-Inhibitoren

Januskinasen (JAK) sind intrazelluläre Tyrosinkinasen, welche die Transkription von Genen regulieren.2 JAK-Inhibitoren wiederum greifen in den JAK-Signalweg ein und entfalten so ihre Wirkung.2 Sie werden sowohl für die Behandlung der primären als auch der sekundären Myelofibrose eingesetzt, und zwar abhängig vom Vorhandensein einer Splenomegalie, Anämie und der Symptomlast.1

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Referenzen

  1. Griesshammer et al. Onkopedia-Leitlinie Myelofibrose. 22. Oktober 2025. Aufgerufen am 11. Dezember 2025.https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/myelofibrose.
  2. Greenfield G, McMullin MF, Mills K. Molecular pathogenesis of the myeloproliferative neoplasms. J Hematol Oncol. 2021;14(1):103. doi:10.1186/s13045-021-01116-z.
  3. Garmezy B, Schaefer JK, Mercer J, Talpaz M. A provider’s guide to primary myelofibrosis: pathophysiology, diagnosis, and management. Blood Rev. 2021;45(100691):100691. doi:10.1016/j.blre.2020.100691.
  4. Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2021 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol. 2021;96(1):145-162. doi:10.1002/ajh.26050.
  5. Gwaltney C, Paty J, Kwitkowski VE, et al. Development of a harmonized patient-reported outcome questionnaire to assess myelofibrosis symptoms in clinical trials. Leuk Res. 2017;59:26-31. doi:10.1016/j.leukres.2017.05.012.
  6. Vainchenker W, Constantinescu SN. JAK/STAT signaling in hematological malignancies. Oncogene. 2013;32(21):2601-2613. doi:10.1038/onc.2012.347.
  7. Levine RL, Wadleigh M, Cools J, et al. Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis. Cancer Cell. 2005;7(4):387-397. doi:10.1016/j.ccr.2005.03.023.
  8. Verstovsek S, Mesa R, Gupta V, et al. Momelotinib long-term safety and survival in myelofibrosis: integrated analysis of phase 3 randomized controlled trials. Blood Adv. 2023;7(14):3582-3591. doi:10.1182/bloodadvances.2022009311.
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NP-DE-MML-WCNT-240005, Apr26