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Wirkungsweise von PARP-Inhibitoren
PARPs spielen eine wichtige Rolle bei der zellulären DNA-Reparatur.2 PARPs sind Enzyme, die bei der Reparatur von Einzelstrangbrüchen helfen, indem sie an die Bruchstelle der DNA binden, wo anschließend die molekulare DNA-Reparatur einsetzt.2 Bevor die geschädigte DNA jedoch repariert werden kann, muss sich PARP wieder von der DNA lösen.
Für Krebszellen, insbesondere in solchen mit bereits beeinträchtigten DNA-Reparaturmechanismen, wie beispielsweise durch Mutationen in den BRCA(Breast Cancer)1 - oder BRCA2-Genen, sind PARP-Reparaturwege besonders wichtig, um das Überleben der Krebszellen zu sichern. PARP-Inhibitoren (PARPi) nutzen diesen Angriffspunkt und greifen in die PARP-abhängigen Reparaturprozesse ein, indem sie die Dissoziation von PARP von der DNA verhindern und somit die Reparatur der DNA-Einzelstrangbrüche hemmen.2 Dies hat zur Folge, dass sich DNA-Schäden in der Krebszelle anhäufen können, was letztendlich zum Tod der Krebszelle führen kann.1,2
Leider kann es im Verlauf der Behandlung mit einem PARP-Hemmer zu einer Behandlungsresistenz kommen.2 Aktuell noch nicht geklärte Prozesse führen dabei zur Selektion von Krebszellen, die PARP-unabhängige DNA-Reparaturmechanismen nutzen, wodurch diese Krebszellen überleben können.2
Indikationen für PARP-Inhibitoren
PARP-Inhibitoren werden überwiegend im Anschluss an eine Chemotherapie als Erhaltungstherapie eingesetzt.2 Nicht alle Betroffenen sprechen jedoch gleich gut auf PARP-Inhibitoren an, weshalb die molekulare Diagnostik eine wichtige Rolle spielt.
Die molekulare Diagnostik umfasst Tests wie den HRD (Homologe Rekombinationsdefizienz)-Test und den BRCA-Test, die darauf abzielen, genetische Mutationen oder Defekte in den DNA-Reparaturmechanismen zu identifizieren. Insbesondere Mutationen in den BRCA1- und BRCA2-Genen sind stark mit einer erhöhten Sensitivität gegenüber PARP-Inhibitoren assoziiert.3
Ein weiterer wichtiger Faktor ist das Ansprechen auf platinbasierte Chemotherapien. Patient*innen, die gut auf platinbasierte Chemotherapien ansprechen, zeigen oft auch eine höhere Wahrscheinlichkeit, von einer Behandlung mit PARP-Inhibitoren zu profitieren. Platinbasierte Chemotherapien und PARP-Inhibitoren zielen beide auf die DNA-Schadensantwortmechanismen der Krebszellen ab. Daher kann die Wirksamkeit einer platinbasierten Chemotherapie als Indikator dafür dienen, wie gut ein Patient auf eine nachfolgende Therapie mit PARP-Inhibitoren ansprechen wird.4
PARP-Inhibitoren werden für vielfältige solide Tumore, darunter das Ovarialkarzinom, das Mammakarzinom, das Prostatakarzinom und das Adenokarzinom des Pankreas eingesetzt.5
Sicherheitshinweise zu PARP-Inhibitoren
Klinische Studien zeigen die Wirksamkeit und ein händelbares Sicherheitsprofil aller zugelassenen PARP-Inhibitoren, sodass umfassende Informationen zu jedem Medikament vorliegen. Obwohl unterschiedliche PARP-Inhibitoren den gleichen Wirkungsmechanismus nutzen, können sie verschiedene Toxizitätsprofile und unerwünschte Wirkungen zeigen.2 Um Neben- und Wechselwirkungen von PARP-Inhibitoren zu verringern, sollten die Indikation und mögliche Risiken genau beachtet werden.
Nebenwirkungen von PARP-Inhibitoren
PARP-Inhibitoren können verschiedene Nebenwirkungen hervorrufen, die von mild bis schwer reichen. Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die alle PARP-Inhibitoren auslösen können, gehören Störungen des Magen-Darm-Traktes und hämatologische Toxizität wie zum Beispiel Anämie oder Thrombozytopenie.5 Die Nebenwirkungen können von Person zu Person variieren und nicht alle Betroffenen zeigen die gleichen Symptome. Um PARP-Inhibitor-Nebenwirkungen frühzeitig zu erkennen und zu behandeln, ist es deshalb wichtig, die Patient*innen durch medizinisches Fachpersonal während der Behandlung zu überwachen.
Wechselwirkungen von PARP-Inhibitoren
Eine gleichzeitige Einnahme von PARP-Inhibitoren und bestimmten Medikamenten kann zu Wechselwirkungen führen. Bestimmte PARP-Inhibitoren sollten nicht mit Medikamenten, die das Cytochrom-P-450 Enzymsystem beeinflussen, genommen werden, da es zu einer Wechselwirkung mit CYP3A4-Inhibitoren und CYP3A4-Induktoren kommen kann – dieser Effekt ist jedoch nicht bei allen PARP-Inhibitoren zu beobachten.5
Kontraindikationen für PARP-Inhibitoren
PARP-Inhibitoren sind kontraindiziert bei Überempfindlichkeit gegen Bestandteile des Medikaments. Außerdem sollten PARP-Inhibitoren nicht in der Schwangerschaft verwendet werden, da es zu Fehlbildungen des Fötus kommen kann.6 Des Weiteren sind PARP-Inhibitoren bei Patientinnen, die stillen, ebenfalls kontraindiziert.6 PARP-Inhibitoren sind für Patient*innen mit Leber- oder Nierendysfunktion nicht kontraindiziert, jedoch kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.7
Referenzen
- Zhang B, Tang C, Yao Y, et al. The tumor therapy landscape of synthetic lethality. Nat Commun. 2021;12(1):1275. doi:10.1038/s41467-021-21544-2
- Bhamidipati D, Haro-Silerio JI, Yap TA, Ngoi N. PARP inhibitors: enhancing efficacy through rational combinations. Br J Cancer. 2023;129(6):904-916. doi:10.1038/s41416-023-02326-7
- Leitlinienprogramm Onkologie (DKG): S3-LL Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren,Version 6.0 – Oktober 2024, AWMF-Register-Nr.: 032-035OL, https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/ovarialkarzinom)
- Perez-Fidalgo A et al. Consensus on drivers of maintenance treatment choice and patterns of care in advanced ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer. 2025 Jan 6:ijgc-2024-005497
- Bruin MAC, Sonke GS, Beijnen JH, Huitema ADR. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of PARP inhibitors in oncology. Clin Pharmacokinet. 2022;61(12):1649-1675. doi:10.1007/s40262-022-01167-6
- LaFargue CJ, Dal Molin GZ, Sood AK, Coleman RL. Exploring and comparing adverse events between PARP inhibitors. Lancet Oncol. 2019;20(1):e15-e28. doi:10.1016/S1470-2045(18)30786-1
- Zhao D, Long X, Wang J. Dose adjustment of poly (ADP‑ribose) polymerase inhibitors in patients with hepatic or renal impairment. Drug Des Devel Ther. 2022;16:3947-3955. doi:10.2147/DDDT.S387920
NP-DE-ON-WCNT-250015, Mär25
