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事前に規定した下記の基準に則り、ウメクリジニウムのチオトロピウムに対する優越性が示された（2群間の差の95%信頼区間：29〜88mL）。
2群間の差の95％信頼区間の下限が
- -50mLを下回る場合：ウメクリジニウムはチオトロピウムに対し劣る
- -50～0mLの場合：ウメクリジニウムはチオトロピウムに対し非劣性である
- 0mLを超える場合：ウメクリジニウムはチオトロピウムに対し優れている
気管支拡張効果により呼吸機能を改善しました1
-
呼吸機能改善効果（アノーロとチオトロピウム）
ZEP117115試験（海外第III相試験）[検証試験]
アノーロは呼吸機能改善効果を示しました1
アノーロの投与により、トラフFEV1値の改善が得られました
169日目のトラフFEV1値のベースラインからの変化量（ITT集団）:
主要評価項目 [検証的解析結果] [海外データ]
ベースラインのFEV1値、喫煙状況、投与日、施設グループ、治療群、投与日とベースラインの交互作用、測定日と治療群の交互作用を共変量とした反復測定モデル
トラフFEV1値のベースラインからの変化量の推移（ITT集団）:
169日目：主要評価項目 [検証的解析結果]
２、２８、５６、８４、１１２、１４０、１６８日目：副次評価項目［海外データ］
100ｍLの呼吸機能の改善は、臨床的に意義があるといわれている2
安全性
有害事象の発現率は、アノーロ群44％（202例）、チオトロピウム群42％（190例）であった。
本試験において、死亡は試験期間中にアノーロ群で2例（心不全1例、原因不明1例）、チオトロピウム群で5例（突然死、膵癌、呼吸不全、肺塞栓症、急性心不全）に認められたが、試験薬との関連は認められなかった。重篤な有害事象は試験期間中にアノーロ群で4％（16/454例）、チオトロピウム群で4％（17/451例）に認められたが、試験薬との関連は認められなかった。投与中止に至った有害事象はアノーロ群4％（18/454例）、チオトロピウム群3％（14/451例）であった（本論文中に内訳に関する記載はなかった）。治療期間中の有害事象（ITT集団）[海外データ]
![治療期間中の有害事象]( "$titleDesktopImage")
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試験概要 [検証試験]
目的
COPD患者にアノーロ［ウメクリジニウム（UMEC）/ビランテロール（VI）］を24週間投与したときの有効性と安全性をチオトロピウムと比較検討する。
対象
40歳以上の中等症から最重症のCOPD患者および米国胸部疾患学会/欧州呼吸器学会ガイドラインに則りCOPDの既往ありと認められた患者の合計905例
方法
多施設共同・無作為化・二重盲検・ダブルダミー・並行群間比較試験。UMEC/VI 62.5/25μg（アノーロ群）またはプラセボをエリプタを用いて、チオトロピウム 18μg（チオトロピウム群）またはプラセボをハンディヘラーを用いて1日1回24週間吸入投与した。
評価項目
有効性評価項目…
主要評価項目：投与169日目のトラフFEV1値（検証的解析）
副次評価項目：投与168日目における投与後0～6時間のFEV1加重平均値、投与2、28、56、84、112、140、168日目のトラフFEV1値、投与１、84日目の投与後0～6時間のFEV1加重平均値安全性評価項目…
有害事象発現率、心血管イベント、肺炎、下気道感染の発現率
解析計画
投与169日目のトラフFEV1値は、ITT集団を対象とし、反復測定混合モデルを用いて解析を行うこととした。
1) Maleki-Yazdi MR et al: Respir Med 2014; 108(12), 1752-1760＊
2) Donohue JF:Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2005 ; 2(1),111-124＊利益相反：本試験に関わる費用は、GSKの支援を受けた。著者には、GSKが過去にコンサルティング費・研究助成金を支払った者、GSKの社員・株主が含まれる。
4. 効能又は効果
慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎・肺気腫）の気道閉塞性障害に基づく諸症状の緩解（長時間作用性吸入抗コリン剤及び長時間作用性吸入β2刺激剤の併用が必要な場合）
5. 効能又は効果に関連する注意
5.1 本剤は慢性閉塞性肺疾患の症状の長期管理に用いること。
5.2 本剤は慢性閉塞性肺疾患の増悪時の急性期治療を目的として使用する薬剤ではない。［8.1参照］
5.3 本剤は気管支喘息治療を目的とした薬剤ではないため、気管支喘息治療の目的には使用しないこと。 -
呼吸機能改善効果（ウメクリジニウムとチオトロピウム）
チオトロピウム対照非劣性試験（海外第III相試験）[検証試験]
アノーロに含まれるLAMA成分ウメクリジニウムは呼吸機能改善効果を示しました1
ウメクリジニウムの投与によって、85日目時点のトラフFEV1値がベースラインから154mL改善しました
85日目のトラフFEV1値のベースラインからの変化量（PP集団）:
主要評価項目 [海外データ] [検証的解析結果]
治療群、ベースラインFEV1値、施設グループ、投与日、投与日とベースラインの交互作用および投与日と治療群の交互作用を共変量とした反復測定モデル
ウメクリジニウムの投与によって、28、56、84、85日目時点のトラフFEV1値がチオトロピウム群と比べて有意に改善しました（いずれもp≦0.003、反復測定モデル）
トラフFEV1値のベースラインからの変化量の推移（PP集団）:
投与85日目：主要評価項目 [検証的解析結果]
投与2、28、56、84日目：その他の評価項目 [海外データ]
治療群、ベースラインFEV1値、施設グループ、投与日、投与日とベースラインの交互作用および投与日と治療群の交互作用を共変量とした反復測定モデル
安全性
有害事象の発現率は、ウメクリジニウム群32％（165例）、チオトロピウム群42％（153例）であった。
本試験において、死亡はチオトロピウム群に2例（アルコール中毒、発作各1例）に認められ、いずれも試験薬との関連はないと判断された（本論文中に重篤な有害事象の内訳および、投与または試験中止に至った有害事象の内訳に関する記載はなかった）。治療期間中の有害事象（ITT集団）[海外データ]
試験概要 [検証試験]
目的
COPD患者に、ウメクリジニウム62.5μgとチオトロピウム18μgを12週間投与したときの有効性および安全性を比較する。
対象
10 pack-years以上の喫煙歴があり、サルブタモール吸入前後の1秒量（FEV1）／努力性肺活量（FVC）比が0.70未満かつ吸入後のFEV1が予測値の30％以上70％以下、mMRCスコア2以上でICS（1日にフルチカゾンプロピオン酸エステル1,000μg以下※または同等）以外の治療を受けていない40歳以上のCOPD患者1,017例（ウメクリジニウム投与509例、チオトロピウム投与508例）
方法
多施設共同・無作為化・二重盲検・実薬対照ダブルダミー・並行群間比較試験。ウメクリジニウム群ではウメクリジニウム62.5μgはエリプタ、プラセボはハンディヘラーを用いて、チオトロピウム群ではチオトロピウム18μgはハンディヘラー、プラセボはエリプタを用いて、それぞれ1日1回12週間投与した。
評価項目
有効性評価項目…
主要評価項目：投与85日目のトラフFEV1値（検証的解析）
その他の評価項目：投与84日目における投与後0～12、12～24、0～24時間のFEV1加重平均値、投与2、28、56、84日目におけるトラフFEV1値、投与1、84日目における連続FEV1値、投与1日目における効果発現時間 等安全性評価項目…
有害事象の発現頻度、バイタルサイン、COPDの増悪
解析計画
主解析はPer protocol集団にて行われ、投与85日目のトラフFEV1値のウメクリジニウム群とチオトロピウム群との差の値について、95％信頼区間の下限が-50mLを上回った場合にはウメクリジニウム群のチオトロピウム群に対する非劣性が検証され、さらに95％信頼区間の下限が0mLを上回った場合にはウメクリジニウム群のチオトロピウム群に対する優越性が証明されると事前に規定されていた。投与84日目における投与後0～12、12～24、0～24時間のFEV1加重平均値、連続FEV1値は部分集団にて評価することが事前に規定されていた。
※本邦におけるフルチカゾンプロピオン酸エステルの効能又は効果は「気管支喘息」です。承認されている1日の最大投与量は800μg（成人）です。
本邦におけるウメクリジニウムの効能又は効果は「慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎・肺気腫）の気道閉塞性障害に基づく諸症状の緩解」です。
承認されている用法及び用量は「通常、成人にはウメクリジニウムとして62.5μgを1日1回吸入投与する。」です。1) Feldman G et al; Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2016; 11, 719-730
利益相反：本試験に関わる費用は、GSKの支援を受けた。著者には、CIHR/GSKの委員長を務めている者、GSKが過去に研究助成金を支払った者、GSKの顧問またはGSKの社員・株主・自社株購入権を有する者が含まれる。
COPDによる労作時の息切れを改善しました2
-
臨床的に意義のある息切れ改善効果
DB2113373試験（国際共同第III相試験）[検証試験]
アノーロは臨床的に意義のある息切れの改善を患者さんにもたらしました
TDI Focalスコアは、日常生活上の息切れを評価する指標です
TDI Focalスコアの推移（ITT集団):
投与168日目：副次評価項目 検証的解析結果
投与28、84日目：その他の評価項目（日本人を含む海外データ）
- アノーロの投与により、投与168日目のTDI Focalスコアは、プラセボ群と比較して1.2点の有意な差を示した（p＜0.001、反復測定モデル）1 2
- 1.0点以上のTDI Focalスコアの改善は臨床的意義があると評価されている3
主要評価項目（169日目のトラフFEV1値のベースラインからの変化量）の結果
[検証的解析結果] 【日本人を含む海外データ】
プラセボ群と比べて、アノーロ群167mL、ウメクリジニウム群115mL、ビランテロール群72mL有意に改善した（いずれもp＜0.001、治療群、ベースライン値（投与1日目の投与前30分値と投与前5分値の平均値）、喫煙状況、施設グループ、投与日、投与日とベースライン値の交互作用および投与日と治療群の交互作用を共変量とした反復測定モデル）
安全性
治療期間中および後観察期間中に試験薬と関連があると判断された有害事象の発現率は、アノーロ群6％（25例）、ウメクリジニウム群8％（34例）、ビランテロール群6％（26例）、プラセボ群7％（19例）であった。試験薬
と関連があると判断された主な有害事象（いずれかの治療群で発現割合が1％以上）は、頭痛［アノーロ群＜1
％（4例）、ウメクリジニウム群0％（0例）、ビランテロール群＜1％（2例）、プラセボ群2％（5例）］であった。
死亡は治療期間中に6例（アノーロ群2例、ウメクリジニウム群1例、ビランテロール群3例）、後観察期間中に3例（アノーロ群1例、ウメクリジニウム群2例）認められ、このうちビランテロール群1例（突然死）は試験薬と関連があると判断された。死亡以外の試験薬と関連があると判断された重篤な有害事象は、アノーロ群1例（心房細動）、ウメクリジニウム群1例（頻脈）に発現した。試験薬と関連があると判断された投与中止に至った有害事象は、アノーロ群2例（悪寒および呼吸困難）、ウメクリジニウム群8例（粘膜浮腫、心室性頻脈、上室性頻脈、咽喉刺激感/頻脈/狭心症、左脚ブロック/心室性不整脈、無力症/食欲減退/不眠症、呼吸困難および気管支痙攣/上気道感染）、ビランテロール群3例（血管浮腫、尿路閉塞および頭痛）、プラセボ群2例（血管浮腫/気管支痙攣および心室性期外収縮）に発現した。試験概要 [検証試験]
目的
COPD患者にアノーロ［ウメクリジニウム（UMEC）／ビランテロール（VI）］、ウメクリジニウムおよびビランテロールをエリプタを用いて24週間投与したときの有効性の検証、および安全性の評価を行う。
対象
10 pack-years以上の喫煙歴があり、サルブタモール吸入後の1秒量（FEV1）／努力性肺活量（FVC）比が0.70未満で40歳以上のCOPD患者1,532例（日本人68例を含む）
方法
多施設共同・無作為化・二重盲検・プラセボ対照・並行群間比較試験。/VI 62.5/25μg（アノーロ群）、ウメクリジニウム 62.5μg（ウメクリジニウム群）、ビランテロール 25μg（ビランテロール群）またはプラセボ（プラセボ群）を24週間、それぞれエリプタを用いて1日1回朝に吸入投与した。
評価項目
有効性評価項目…
主要評価項目：投与169日目のトラフFEV1値（検証的解析）
副次評価項目：投与168日目のTransition Dyspnea Index（TDI）Focalスコアの平均値（日本・欧州）（検証的解析）、投与168日目における投与後0～6時間のFEV1加重平均値
その他の評価項目：投与28、84日目におけるTDI Focalスコアの平均値（日本・欧州） 等安全性評価項目…
有害事象の発現頻度、血液生化学的検査および血液学的検査、バイタルサイン、12誘導心電図および24時間ホルター心電図（24時間ホルター心電図のみ部分集団）
ヘルスアウトカムズ…
St. George's Respiratory Questionnaire（SGRQ）
解析計画
投与169日目のトラフFEV1値、投与168日目のTDI Focalスコアの平均値および投与168日目における投与後0～6時間のFEV1加重平均値は、ITT集団を対象に反復測定混合モデルを用いて解析した。
判定基準
Transition Dyspnea Index（TDI）Focalスコア：呼吸困難に対する治療効果の評価指標で、ベースラインからの変化を示す。「機能障害（functional impairment）」「作業の程度（magnitude of task）」「労作の程度（magnitude of effort）」の3つのカテゴリーから構成される。各カテゴリーは－3点（大幅な悪化：major deterioration）から＋3点（大幅な改善：major improvement）に区分され、この合計がTDI Focalスコアとして－9点から＋9点の範囲をとる。TDI Focalスコアがマイナスの値であれば悪化、プラスの値であれば改善を意味する。TDI Focalスコアの最小の差が＋1点以上であれば、臨床的に意義がある改善が得られたとされる。3
1) 承認時評価資料：第III相臨床試験（国際共同、DB2113373試験）
2) Donohue JF et al: Respir Med 2013; 107(10), 1538-1546（一部改変）＊
3) Mahler DA, Witek TJ: COPD 2005; 2(1), 99-103＊利益相反：本試験に関わる費用は、GSKの支援を受けた。著者には、GSKが過去に研究助成金を支払った者、GSKの顧問を務めている者、GSKの社員・株主が含まれる。
4. 効能又は効果
慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎・肺気腫）の気道閉塞性障害に基づく諸症状の緩解（長時間作用性吸入抗コリン剤及び長時間作用性吸入β2刺激剤の併用が必要な場合）
5. 効能又は効果に関連する注意
5.1 本剤は慢性閉塞性肺疾患の症状の長期管理に用いること。
5.2 本剤は慢性閉塞性肺疾患の増悪時の急性期治療を目的として使用する薬剤ではない。［8.1参照］
5.3 本剤は気管支喘息治療を目的とした薬剤ではないため、気管支喘息治療の目的には使用しないこと。本剤の有効成分であるビランテロールの単剤での投与は、承認されていない。
◆本剤の「禁忌を含む使用上の注意」等については添付文書をご参照ください。
エリプタは1アクションで操作が簡便なデバイスです
重大な副作用として、心房細動があらわれることがあります。
主な副作用として、頻脈、動悸、咳嗽、口内乾燥、排尿困難が0.5％以上にあらわれることがあります。
電子添文の副作用の項および各臨床成績の項の安全性の結果をご参照ください。
◆本剤の「禁忌を含む使用上の注意」等については電子添文をご参照ください。
承認時評価資料
1) Maleki-Yazdi MR et al: Respir Med 2014;108(12), 1752-1760
2) Donohue JF et al: Respir Med 2013; 107(10), 1538-1546
製品名はすべて、グラクソ・スミスクライン、そのライセンサー、提携パートナーの登録商標です。
製剤写真及びPDF資料は、患者指導の目的に限りダウンロード頂けます。
PM-JP-UCV-WCNT-210003 2023.03