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アレックスビー

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国際共同第Ⅲ相試験

RSV OA=ADJ-018試験 （日本人を含む海外データ）（検証試験）

承認時評価資料：国際共同第Ⅲ相試験（RSV OA=ADJ-018試験）
Ferguson M et al：Clin Infect Dis 2024. DOI:10.1093/cid/ciae364
利益相反：本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン（株）が負担した。

50～59歳の健康成人（Adults-HA）群は承認外の用法及び用量のため、有効性および免疫原性の結果は削除しています。

国際共同第Ⅲ相試験

試験概要
有効性
免疫原性
安全性

試験概要

RSウイルスによる感染症に罹患するリスクが高いと考えられる50～59歳の成人を対象に、アレックスビー単回接種時のRSウイルスに対する液性免疫応答における60歳以上の成人に対する非劣性を検証するとともに、免疫原性、安全性を評価した無作為化、観察者盲検、プラセボ対照および2つのCohortを有する国際共同第Ⅲ相試験（Cohort 1：観察者盲検、Cohort 2：非盲検）。

試験スケジュール

試験スケジュール

対象

50～59歳の成人および60歳以上の成人1,533例〔日本人150例〕（ES）
Cohort 1
50～59歳の健康成人（Adults-HA）注1）：Adults-HA-アレックスビー群383例、Adults-HA-プラセボ群192例
RSウイルスによる感染症に罹患するリスクが高いと考えられる疾患を有する50～59歳の成人（Adults-AIR）注2）：Adults-AIR-アレックスビー群386例、Adults-AIR-プラセボ群191例
Cohort 2
60歳以上の成人（OA）：OA-アレックスビー群381例
液性免疫応答解析対象：1,441例（Day1）、1,377例（Day31）（PPS）

注1）

事前に規定したRSウイルス感染による下気道疾患に罹患するリスクが高いと考えられる慢性の基礎疾患（慢性肺疾患、慢性心血管疾患、糖尿病、慢性腎臓病または慢性肝疾患）を有しない集団とし、事前に規定した疾患以外の基礎疾患（高血圧、高コレステロール血症、甲状腺機能低下症等）を有する場合は、治療の有無にかかわらず長期にわたり安定状態である者を含む

注2）

事前に規定したRSウイルス感染による下気道疾患に罹患するリスクが高いと考えられる症状の安定した慢性の基礎疾患（慢性肺疾患、慢性心血管疾患、糖尿病、慢性腎臓病または慢性肝疾患）を有する集団

  • 〈選択基準〉

    • 治験ワクチン初回接種時に、50～59歳の成人（Cohort 1）および60歳以上の成人（Cohort 2）
    • 安定した慢性疾患を有する者〔治療の有無にかかわらず、治験責任（分担）医師が医学的に安定していると判断した場合〕
    • 妊娠の可能性のない女性もしくは、妊娠の可能性があっても適切な避妊法の実施と妊娠が否定注3）された女性（Cohort 1）
    • 以下の医学的状態の少なくとも1つと診断され、安定した状態である（過去3ヵ月間に治療の変更または疾患重症度の変化がない）者（Cohort 1 Adults-AIR Sub-cohort）
    • 活動を制限する症状または長期投薬に至る慢性肺疾患：慢性閉塞性肺疾患（COPD）〔GOLDグレード2～4〕、喘息〔定期投薬を受けている喘息患者（運動誘発喘息を除く）〕、嚢胞性線維症、その他の慢性呼吸器疾患（肺線維症、拘束性肺疾患、間質性肺疾患、肺気腫または気管支拡張症）
    • 慢性心血管疾患：慢性心不全（CHF）〔NYHA心不全分類クラスⅡ以上〕、既存の冠動脈疾患（CAD）〔心電図、運動負荷試験、心臓核医学検査（nuclear stress test）、心臓コンピュータ断層撮影スキャンまたは心臓血管造影に基づくCADの医師による診断（高コレステロール血症があるだけでは不十分）〕、不整脈〔不整脈の治療を受けている者〕
    • 糖尿病：1型および2型
    • RSウイルス感染による下気道疾患のリスクが高いその他の疾患：慢性腎臓病〔G2～G3の疾患（糸球体濾過率30～90mL/min/1.73m2）〕、慢性肝疾患

    〈除外基準〉
    ■免疫原性

    • 疾患または免疫抑制/細胞傷害性療法による免疫抑制状態または免疫不全状態が確認されるまたは疑われる者
    • 認知症または中等度もしくは重度の認知機能障害がある者
    • 再発性またはコントロール不良の神経障害または痙攣発作がある者
    • 試験の完了が困難であると治験責任（分担）医師が判断した重大な基礎疾患を有する者
    • 本ワクチンの成分に対する過敏症を有する者
    • ワクチンの接種30日前から接種30日後までの期間に本ワクチン以外のワクチンを接種した者または接種する予定がある者〔ワクチン接種の14日前までおよび14日後以降のインフルエンザワクチンまたは新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染症（COVID-19）ワクチンを除く〕

    注3）ワクチン接種の少なくとも1ヵ月前から適切な避妊法を実施し、ワクチン接種前の妊娠検査で陰性であることが確認された場合

  • 方法

    被験者は年齢別の2つのCohortに組み入れられた。Cohort 1は、50～59歳の事前に規定したRSウイルスによる感染症に罹患するリスクが高いと考えられる慢性の基礎疾患（慢性肺疾患、慢性心血管疾患、糖尿病、慢性腎臓病または慢性肝疾患）を有する成人（AIR Sub-cohort）、またはこれらの基礎疾患を有しない成人（HA Sub-cohort）から構成される2つのSub-cohortに分けられた。各Sub-cohort内では、それぞれをアレックスビー群およびプラセボ（生理食塩液）群に2：1の比で無作為に割り付け（Adults-AIR-アレックスビー群およびAdults-AIR-プラセボ群、Adults-HA-アレックスビー群およびAdults-HA-プラセボ群）、Day1にそれぞれを筋肉内（利き腕でない側の三角筋）に単回接種した。
    また、Cohort 2では、60歳以上の成人を無作為化せず、全例をOA-アレックスビー群としてDay1にアレックスビーを筋肉内（利き腕でない側の三角筋）に単回接種した。
    免疫学的検査は、Day1（接種前）、Day31に採血を行い、抗体価/濃度を測定した。

    評価項目

    〈主要評価項目〉（co-primary endpoints注4））

    • 60歳以上の成人（OA）とRSウイルスによる感染症に罹患するリスクが高いと考えられる疾患を有する50～59歳の成人（Adults‐AIR）におけるアレックスビー接種1ヵ月後（Day31）のRSウイルスのサブタイプA中和抗体価（ED60）の幾何平均抗体価（GMT）比および抗体応答率（SRR）差［検証的解析項目］
    • 60歳以上の成人（OA）とRSウイルスによる感染症に罹患するリスクが高いと考えられる疾患を有する50～59歳の成人（Adults‐AIR）におけるアレックスビー接種1ヵ月後（Day31）のRSウイルスのサブタイプB中和抗体価（ED60）のGMT比およびSRR差［検証的解析項目］

    〈副次評価項目〉
    ■免疫原性
    ［液性免疫応答］：初回接種前（Day1）に対する初回接種1ヵ月後（Day31）のRSウイルスのサブタイプAおよびサブタイプB中和抗体価（ED60）の増加倍率
    ［細胞性免疫応答］：初回接種前（Day1）、接種1ヵ月後（Day31）のRSウイルスPreF3特異的CD4陽性および/またはCD8陽性T細胞注5）の出現頻度
    ■安全性
    特定有害事象（接種部位特定有害事象、全身性特定有害事象）、副反応
    特定外有害事象、重篤な有害事象および免疫の関与が疑われる疾患（pIMD）

    解析計画

    〈主要評価項目〉

    • 治験期間2022年10月28日から2023年9月5日までの免疫応答を解析した。
    • 主要評価項目の解析（主要解析）は、Per Protocol Set（PPS）を対象として実施し、PPS解析を補完する目的でExposed Set（ES）を対象として副次解析を実施した。
    • 接種1ヵ月後（Day31）のRSウイルスのサブタイプAおよびB中和抗体価について、幾何平均抗体価（GMT）比（OA-アレックスビー群/Adults-AIR-アレックスビー群）とその両側95%および97.5%信頼区間を算出した。なお、GMT比とその両側95%および97.5%信頼区間は、常用対数変換された抗体価の共分散分析（ANCOVA）モデルを用いて算出し、モデルには群およびベースラインの常用対数変換された抗体価を共変量として含めた。また、GMT比は、常用対数変換した抗体価のANCOVAモデルにおける値を真数に逆変換して算出した。
    • 接種1ヵ月後（Day31）のRSウイルスのサブタイプAおよびB中和抗体価について、抗体応答率（SRR）差（OA-アレックスビー群－Adults-AIR-アレックスビー群）とその両側95%および97.5%信頼区間を算出した。また、SRRはワクチン接種前（Day1）に対する接種1ヵ月後（Day31）の中和抗体価の増加倍率が4倍以上の被験者の割合と定義した。なお、SRR差とその両側95%および97.5%信頼区間は、Miettinen and Nurminen法を用いて算出した。
    • 主要解析である免疫応答におけるOA-アレックスビー群に対する非劣性の検証は、逐次検定法を用いて、Adults-HA被験者でのRSウイルスのサブタイプAに対する免疫応答の解析から開始し、次いでAdults-HA被験者でのRSウイルスのサブタイプBに対する免疫応答とAdults-AIR被験者でのRSウイルスのサブタイプAに対する免疫応答を並行して解析して、最後にAdults-AIR被験者でのRSウイルスのサブタイプBに対する免疫応答を解析した。
    • Adults-AIR-アレックスビー群の非劣性基準は、graphical testing procedureによって設定されたαに従って、GMT比の両側95%信頼区間の上限が1.5以下であり、かつSRR差の両側95%信頼区間の上限が0.1以下であることとした。
    • GMT比およびSRR差の計算に使用したRSウイルスのサブタイプAおよびB中和抗体価の単位はED60〔推定用量（血清非含有対照に対しシグナルを60％減少させる希釈倍率）〕を用いた。

    〈副次評価項目〉
    ■免疫原性
    液性免疫応答の解析は、PPSを対象として実施し、PPS解析を補完する目的でESを対象として副次解析を実施した。
    細胞性免疫応答の解析は、PPSの細胞性免疫（CMI）サブセットを対象として実施し、PPS解析を補完する目的でESのCMIサブセットを対象として副次解析を実施した。
    ■安全性
    安全性の解析にはESを用い、接種群ごとに解析した。

    注4）

    4つの主要評価項目：60歳以上の成人（OA）と50～59歳の健康成人（Adults‐HA）におけるアレックスビー接種1ヵ月後（Day31）のRSウイルスのサブタイプAおよびB中和抗体価（ED60）のGMT比およびSRR差、 OAとRSウイルスによる感染症に罹患するリスクが高いと考えられる疾患を有する50～59歳の成人（Adults‐AIR）におけるアレックスビー接種1ヵ月後（Day31）のRSウイルスのサブタイプAおよびB中和抗体価（ED60）のGMT比およびSRR差。
    本結果では50～59歳の健康成人（Adults-HA）群は承認外の用法及び用量のため削除している。

    注5）

    CD40L、4-1BB、IL-2、TNF-α、IFN-γ、IL-13、IL-17のうち、少なくとも1つのサイトカインを含む2種類以上の活性化マーカーを発現するRSウイルスPreF3特異的CD4陽性および/またはCD8陽性T細胞

    Adults-HA：

    50～59歳の健康成人〔事前に規定したRSウイルス感染による下気道疾患に罹患するリスクが高いと考えられる慢性の基礎疾患（慢性肺疾患、慢性心血管疾患、糖尿病、慢性腎臓病または慢性肝疾患）を有しない集団とし、事前に規定した疾患以外の基礎疾患（高血圧、高コレステロール血症、甲状腺機能低下症等）を有する場合は、治療の有無にかかわらず長期にわたり安定状態である者を含む〕

    Adults-AIR：

    事前に規定したRSウイルス感染による下気道疾患に罹患するリスクが高いと考えられる症状の安定した慢性の基礎疾患（慢性肺疾患、慢性心血管疾患、糖尿病、慢性腎臓病または慢性肝疾患）を有する50～59歳の成人

    OA：

    60歳以上の成人

    ES：

    本剤またはプラセボの接種を受けたすべての被験者を対象

    PPS：

    治験実施計画書に従って治験ワクチンを接種され、接種前および接種後の免疫原性の結果が得られ、採血の間隔を遵守し、免疫原性を損なうおそれのある評価に影響を及ぼす疾患および状態を有さず、併用禁止薬/ワクチンの使用がないすべての適格な被験者を対象

    CMIサブセット：

    ESまたはPPSのうち、細胞性免疫応答評価を行った被験者を対象

アレックスビーの有効性

60歳以上の成人（OA）とRSウイルスによる感染症に罹患するリスクが高いと考えられる疾患を有する50～59歳の成人（Adults‐AIR※1）におけるアレックスビー接種1ヵ月後（Day31）のRSウイルスのサブタイプAおよびB中和抗体価（ED60）の幾何平均抗体価（GMT）比および抗体応答率（SRR）差

［主要評価項目（co-primary endpoints）］検証的解析結果

アレックスビー接種1ヵ月後（Day31）におけるRSウイルスのサブタイプAおよびB中和抗体価に関して、4つの主要評価項目（co-primary endpoints）※2の非劣性基準を満たし、GMT比およびSRR差のいずれにおいてもOA-アレックスビー群と比較して非劣性であることが検証されました注）。

注）非劣性の検証に用いられた逐次検定法についての詳細は解析計画をご参照ください。

アレックスビーの有効性

※1 

事前に規定したRSウイルス感染による下気道疾患に罹患するリスクが高いと考えられる症状の安定した慢性の基礎疾患（慢性肺疾患、慢性心血管疾患、糖尿病、慢性腎臓病または慢性肝疾患）を有する集団

※2

60歳以上の成人（OA）と50～59歳の健康成人（Adults‐HA※7）におけるアレックスビー接種1ヵ月後（Day31）のRSウイルスのサブタイプAおよびB中和抗体価（ED60）のGMT比およびSRR差、60歳以上の成人（OA）とRSウイルスによる感染症に罹患するリスクが高いと考えられる疾患を有する50～59歳の成人（Adults‐AIR※1）におけるアレックスビー接種1ヵ月後（Day31）のRSウイルスのサブタイプAおよびB中和抗体価（ED60）のGMT比およびSRR差

※3 

ワクチン接種前および接種後のいずれの結果も得られた被験者数

※4 

GMT比とその両側95％および97.5％信頼区間は、常用対数変換された抗体価の共分散分析（ANCOVA）モデルを用いて算出し、モデルには群およびベースラインの常用対数変換された抗体価を共変量として含めた。また、GMT比は、常用対数変換した抗体価のANCOVAモデルにおける値を真数に逆変換して算出

※5 

SRRをワクチン接種前（Day1）に対する接種1ヵ月後（Day31）の中和抗体価の増加倍率が4倍以上の被験者数（n）とその割合（％）と定義し、SRR差とその両側95％および97.5％信頼区間は、Miettinen and Nurminen法を用いて算出

※6

主要目的の非劣性基準：graphical testing procedureによって設定されたαに従って、GMT比の両側信頼区間の上限が1.5以下、かつSRR差の両側信頼区間の上限が0.1以下

※7

事前に規定したRSウイルス感染による下気道疾患に罹患するリスクが高いと考えられる慢性の基礎疾患（慢性肺疾患、慢性心血管疾患、糖尿病、慢性腎臓病または慢性肝疾患）を有しない集団とし、事前に規定した疾患以外の基礎疾患（高血圧、高コレステロール血症、甲状腺機能低下症等）を有する場合は、治療の有無にかかわらず長期にわたり安定状態である者を含む

アレックスビーの免疫原性

初回接種前（Day1）に対する初回接種1ヵ月後（Day31）のRSウイルスのサブタイプAおよびサブタイプB中和抗体価（ED60）の増加倍率
［副次評価項目］

液性免疫応答

ED60：推定用量（血清非含有対照に対しシグナルを60%減少させる希釈倍率）

初回接種前（Day1）、接種1ヵ月後（Day31）のRSウイルスPreF3特異的CD4陽性および/またはCD8陽性T細胞※1の出現頻度

［副次評価項目］

細胞性免疫応答

※1 

CD40L、4-1BB、 IL-2、TNF-α、 IFN-γ、IL-13、 IL-17のうち、少なくとも1つのサイトカインを含む2種類以上の活性化マーカーを発現するRSウイルスPreF3特異的CD4陽性および/またはCD8陽性T細胞

※2

ICS法によるCD4陽性および/またはCD8陽性T細胞100万個当たりの中央値

アレックスビーの安全性

特定有害事象（接種部位特定有害事象、全身性特定有害事象）、副反応［副次評価項目］
▼特定有害事象：ワクチン接種後4日間の追跡期間（接種当日およびその後の3日間）の日誌による安全性調査を行った結果

アレックスビーの安全性

n（％）

※1

接種部位特定有害事象の被験者数

※2

全身性特定有害事象の被験者数

注）特定有害事象は、ワクチン接種と関連のある事象（副反応）と判断した

特定外有害事象、重篤な有害事象およびpIMD［副次評価項目］

  • 治験ワクチンを1回以上接種したすべての被験者（ES）における接種後30日間の追跡期間（接種当日およびその後の29日間）の特定外有害事象※1は、Adults-HA-アレックスビー群383例中50例（13.1%）、Adults-HA-プラセボ群192例中26例（13.5%）、Adults-AIR-アレックスビー群386例中56例（14.5%）、Adults-AIR-プラセボ群191例中20例（10.5%）およびOA-アレックスビー群381例中62例（16.3%）に認められました。主な特定外有害事象は、感染症および寄生虫症〔Adults-HA-アレックスビー群14例（3.7%）、Adults-HA-プラセボ群9例（4.7%）、Adults-AIR-アレックスビー群18例（4.7%）、Adults-AIR-プラセボ群8例（4.2%）およびOA-アレックスビー群25例（6.6%）、以下同順〕、胃腸障害〔10例（2.6%）、3例（1.6%）、12例（3.1%）、3例（1.6%）および11例（2.9%）〕、一般・全身障害および投与部位の状態〔8例（2.1%）、3例（1.6%）、8例（2.1%）、1例（0.5%）および9例（2.4%）〕、筋骨格系および結合組織障害〔10例（2.6%）、3例（1.6%）、4例（1.0%）、1例（0.5%）および9例（2.4%）〕でした。
  • 治験責任（分担）医師によってワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象は、Adults-HA-アレックスビー群14例（3.7%）、Adults-HA-プラセボ群5例（2.6%）、Adults-AIR-アレックスビー群12例（3.1%）、Adults-AIR-プラセボ群3例（1.6%）およびOA-アレックスビー群12例（3.1%）に認められました。主なワクチン接種と関連のある特定外有害事象は、一般・全身障害および投与部位の状態〔Adults-HA-アレックスビー群5例（1.3%）、Adults-HA-プラセボ群1例（0.5%）、Adults-AIR-アレックスビー群5例（1.3%）およびOA-アレックスビー群5例（1.3%）〕、胃腸障害〔Adults-HA-アレックスビー群3例（0.8%）、Adults-AIR-アレックスビー群4例（1.0%）、Adults-AIR-プラセボ群2例（1.0%）7およびOA-アレックスビー群5例（1.3%）〕、皮膚および皮下組織障害〔Adults-HA-プラセボ群1例（0.5%）、Adults-AIR-アレックスビー群3例（0.8%）、Adults-AIR-プラセボ群1例（0.5%）およびOA-アレックスビー群1例（0.3%）〕でした。
  • 接種後6ヵ月間に報告された重篤な有害事象は、Adults-HA-アレックスビー群2例（0.5%）、Adults-HA-プラセボ群4例（2.1%）、Adults-AIR-アレックスビー群14例（3.6%）、Adults-AIR-プラセボ群4例（2.1%）およびOA-アレックスビー群9例（2.4%）に認められました。主な重篤な有害事象は、下気道および肺感染〔Adults-AIR-アレックスビー群4例（1.0%）およびOA-アレックスビー群2例（0.5%）〕、気管支痙攣および閉塞〔Adults-AIR-アレックスビー群2例（0.5%）〕、中枢神経系出血および脳血管性損傷〔Adults-AIR-アレックスビー群2例（0.5%）〕でした。
  • 治験責任（分担）医師によってワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象は、冷式溶血性貧血〔OA-アレックスビー群1例（0.3%）〕でした。
  • 接種後6ヵ月間に報告された免疫の関与が疑われる疾患（pIMD）は、 Adults-AIR-アレックスビー群4例（1.0%） 、Adults-AIR-プラセボ群1例（0.5%）およびOA-アレックスビー群3例（0.8%）に認められ、その内訳は心膜炎〔Adults-AIR-アレックスビー群1例（0.3%）およびAdults-AIR-プラセボ群1例（0.5%）〕、脊椎炎〔Adults-AIR-アレックスビー群1例（0.3%）〕、リウマチ性多発筋痛〔OA-アレックスビー群1例（0.3%）〕、痛風性関節炎〔Adults-AIR-アレックスビー群1例（0.3%）〕、冷式溶血性貧血〔OA-アレックスビー群1例（0.3%）〕、痛風〔Adults-AIR-アレックスビー群1例（0.3%）〕、乾癬〔OA-アレックスビー群1例（0.3%）〕でした。
  • 本試験において、試験中止に至った有害事象※2および死亡に至った重篤な有害事象※2は認められませんでした。

▼重篤な有害事象：接種後6ヵ月間

重篤な有害事象：接種後6ヵ月間

※1 

特定有害事象の一覧に含まれていないか、特定有害事象の一覧に含まれる可能性があるものの、特定有害事象の追跡調査期間外に発現した有害事象

※2

安全性のDLP（データロックポイント：2023年9月1日）までに報告された

6. 用法及び用量

抗原製剤を専用溶解用液全量で溶解し、60歳以上の者又は50歳以上のRSウイルスによる感染症が重症化するリスクが高いと考えられる者に1回0.5mLを筋肉内に接種する。

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PM-JP-RSA-WCNT-240014 2024.12