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製品特性

「禁忌を含む使用上の注意」等は、添付文書をご参照ください。

海外第Ⅱ/Ⅲ相試験(COMET-ICE試験、214367試験、海外データ)

承認時評価資料:COMET-ICE試験

有効性

ゼビュディの投与により、疾患進行のリスクaがプラセボに比べて79%低下しました(p<0.001b)。

a)Day 29までのSARS-CoV-2による感染症の疾患進行(何らかの疾患の急性期管理のための24時間超の入院又は原因を問わない死亡)の調整相対リスク

b)投与群、疾患が発症してからの期間(3日以内 vs 4~5日)、年齢(70歳以下 vs 70歳超)及び性別(男性 vs 女性)を共変量としたrobust sandwich estimatorを伴うexact Poisson model

Day 29までにSARS-CoV-2による感染症の疾患進行※1が認められた被験者の割合[主要評価項目]

Day 29までにSARS-CoV-2による感染症の疾患進行※1が認められた被験者の割合は、ゼビュディ群で1%(6/528例)、プラセボ群で6%(30/529例)であり、ゼビュディ群のプラセボ群に対する調整相対リスク低下率は79%でした(p<0.001※2)。

疾患進行が認められた被験者の割合

ゼビュディの投与により、重度又は生命を脅かす呼吸器症状への進行のリスクcがプラセボに比べて74%低下しました(p=0.002d)。

c)Day 29までの重度又は生命を脅かす呼吸器症状への進行(SARS-CoV-2による感染症による)の調整相対リスク

d)投与群、疾患が発症してからの期間(3日以内 vs 4~5日)、年齢(70歳以下 vs 70歳超)及び性別(男性 vs 女性)を共変量としたrobust sandwich estimatorを伴うexact Poisson model

Day 29にSARS-CoV-2による感染症により重度又は生命を脅かす呼吸器症状※1への進行が認められた被験者の割合[副次評価項目]

Day 29にSARS-CoV-2による感染症により重度又は生命を脅かす呼吸器症状※1への進行が認められた被験者の割合は、ゼビュディ群で1%(7/528例)、プラセボ群で5%(28/529例)であり、ゼビュディ群のプラセボ群に対する調整相対リスク低下率は74%でした(p=0.002※2)。

重度又は生命を脅かす呼吸器症状への進行が認められた被験者の割合

安全性

有害事象

有害事象発現率はゼビュディ群で114例(22%)、プラセボ群で123例(23%)でした。
主な有害事象(発現率1%以上)はゼビュディ群で下痢が8例(2%)、プラセボ群でCOVID-19肺炎が22例(4%)、頭痛が11例(2%)、悪心が9例(2%)でした。

主な有害事象

副作用

副作用発現率はゼビュディ群で8例(2%)、プラセボ群で9例(2%)でした。
その内訳は以下の通りでした。

副作用

重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象、試験中止に至った有害事象、死亡

重篤な有害事象はゼビュディ群で11例(2%)、プラセボ群で32例(6%)でした。その内訳は以下の通りでした。
ゼビュディ群では、治験責任医師により治験薬と因果関係ありと判断された重篤な有害事象は認められませんでした。プラセボ群では、重篤なCOVID-19肺炎2例(<1%)が治験責任医師により治験薬と因果関係ありと判断されました。
投与中止に至った有害事象は認められませんでした。試験中止に至った有害事象はゼビュディ群で0例、プラセボ群で1例(悪心)でした。
死亡例はゼビュディ群では認められませんでした。プラセボ群では、Day 29より前に2例、Day 29以降に2例(3例は肺炎、1例は呼吸不全に起因する)の死亡が認められました。

重篤な有害事象

過敏症を含む注入に伴う反応

過敏症を含む注入に伴う反応は、ゼビュディ群で1%(6/523例)、プラセボ群で1%(6/526例)に認められました。
ゼビュディ群で認められた事象はいずれもDivision of Acquired Immune-Deficiency Syndrome(DAIDS)重症度分類でGrade 1又は2であり、治験薬との因果関係は否定され、転帰は回復でした。

過敏症を含む注入に伴う反応

注目すべき有害事象[免疫原性、潜在的抗体依存性感染増強(ADE)]

ゼビュディ群において抗ソトロビマブ抗体陽性が認められたのは、Day 1では17例(5%)、Day 29では10例(3%)でした。
肺に関連する潜在的ADE事象はゼビュディ群で6例(1%)、プラセボ群で30例(6%)、腎臓に関連する潜在的ADE事象はゼビュディ群で0例(0%)、プラセボ群で5例(<1%)、心臓に関連する潜在的ADE事象はゼビュディ群で5例(<1%)、プラセボ群で2例(<1%)に認められました。

注目すべき有害事象

試験概要

目的 疾患進行リスクを有する非入院SARS-CoV-2による感染症患者を対象に、ゼビュディの有効性及び安全性を評価する。
*選択基準に設定された重症化リスク因子を少なくとも一つ有する
試験 デザイン 無作為化、多施設共同、二重盲検、プラセボ対照試験(第Ⅱ/Ⅲ相試験)
対象 18歳以上でSARS-CoV-2による感染症疾患進行リスク因子を1つ以上有する、あるいは55歳以上の非入院SARS-CoV-2による感染症患者 1057例(ゼビュディ群:528例、プラセボ群:529例)
※SARS-CoV-2による感染が確認され、症状を有する患者を対象とした。酸素療法又は入院を必要とする重度のSARS-CoV-2による感染症の患者は除外した。
方法 試験はLead-in Phase及びExpansion Phaseの2期から構成された。対象をゼビュディ群又はプラセボ群に1:1の割合で無作為割り付けした。ゼビュディ500mg又はプラセボを1時間かけて単回静脈内投与した。
有効性評価項目

主要評価項目

  • Day 29までにSARS-CoV-2による感染症の疾患進行が認められた被験者の割合(何らかの疾患の急性期管理のための24時間超の入院又は原因を問わない死亡と定義)

副次評価項目

  • Day 29までにSARS-CoV-2による感染症の疾患進行が認められた被験者の割合(何らかの疾患管理のための救急外来の受診、何らかの疾患の急性期管理のための期間を問わない入院又は死亡と定義)
  • Day 8のqRT-PCR法により測定した鼻咽頭スワブ検体のウイルス量のベースラインからの変化量
  • Day 8、Day 15、Day 22又はDay 29にSARS-CoV-2による感染症により重度又は生命を脅かす呼吸器症状への進行が認められた被験者の割合(重症度は酸素療法の必要性及び投与方法により定義)
  • ゼビュディとプラセボを比較したFLU-PRO Plus総スコアの平均変化量[Day 7までの曲線下面積(AUC)]
  • FLU-PRO Plus質問票を用いて評価した症状緩和までの時間
  • Day 29、Day 60及びDay 90の原因を問わない死亡
安全性評価項目 有害事象(過敏症を含む注入に伴う反応、注目すべき有害事象を含む)
解析計画

本試験はLead-in Phase及びExpansion Phaseの2期から構成された。
Lead-in Phaseでは、7日間の入院期間でゼビュディの安全性及び忍容性を評価する目的で、被験者21例を組み入れた(1例は同意撤回のために早期中止)。独立データモニタリング委員会(IDMC)は、Day 15を完了した20例(各群10例)の非盲検化データをレビューし、試験をExpansion Phaseへ移行させ、各投与群に追加で被験者を組み入れることを推奨した(合計1340例)。安全性及び有効性の非盲検化データは、試験期間を通してIDMCが定期的にレビューした。
安全性、有効性及び無益性の評価のため、2回の中間解析を計画した。1回目の中間解析は約41%の被験者が組み入れられた時点、2回目の中間解析は約64%の被験者が組み入れられた時点で実施することとした。1回目の中間解析は、計画したとおり独立したStatistics Data Analysis Centre(SDAC)により実施され、データはIDMCによりレビューされた(有効性評価対象583例、安全性評価対象868例)(データカットオフ日:2021年3月4日)。
1回目の中間解析の結果、主要評価項目について十分な有効性が認められたことから、IDMCは本試験が事前に規定した組入れ中止基準を満たしたと勧告した。COMET-ICE試験は被験者の組入れを終了し、無作為化されたすべての被験者に対し、Week 24来院(試験終了時)又は早期中止に至るまで追跡調査を継続した。1回目の中間解析の時点で中止基準を満たしたことから、2回目の中間解析は実施しなかった。その後、計画していた主要評価項目及び重要な副次的評価項目に関するDay 29解析(データカットオフ日:2021年4月27日)を、無作為化された全被験者(1057例)を対象に実施した。
主要評価項目は、投与群、疾患が発症してからの期間(3日以内 vs 4〜5日)、年齢(70歳以下 vs 70歳超)及び性別(男性 vs 女性)を共変量としたrobust sandwich estimatorを伴うexact Poisson modelを用いて解析した。中間解析による仮説検定の多重性の調整方法としてHwang-Shih-DeCani(γ=1)型のLan-DeMetsのα消費関数を用いた。
副次評価項目はDay 29解析時に解析し、α値を両側5%として検定した。副次評価項目の検定では階層的検定手順を用いて多重性の調整を行い、上位から下位の各評価項目/仮説間で有意水準(両側5%)を維持した。
SARS-CoV-2による感染症の疾患進行が認められた被験者の割合は、投与群、疾患が発症してからの期間(3日以内 vs 4〜5日)、年齢(70歳以下 vs 70歳超)及び性別(男性 vs 女性)を共変量としたrobust sandwich estimatorを伴うexact Poisson modelを用いて解析した。
qRT-PCR法により測定した鼻咽頭スワブ検体のウイルス量のベースラインからの変化量は、投与群、ベースライン値、ベースライン値と来院日、年齢群、症状が発症してからの期間及び性別を共変量とした反復測定混合モデル(MMRM)を用いて解析した。
SARS-CoV-2による感染症により重度又は生命を脅かす呼吸器症状への進行が認められた被験者の割合の解析は、投与群、疾患が発症してからの期間(3日以内 vs 4〜5日)、年齢(70歳以下 vs 70歳超)及び性別(男性 vs 女性)を共変量としたrobust sandwich estimatorを伴うexact Poisson modelを用いて解析した。
FLU-PRO Plus総スコアの平均変化量(Day 7までのAUC)は、投与群、ベースライン値、年齢、症状が発現してからの時間、性別及び地域を共変量とした共分散分析(ANCOVA)を用いて来院日別に解析した。質問票への回答が不完全であった、又は被験者が退院後に追跡不能となったことにより生じた欠測値は、最終の評価時点に対してのみ、modified last-observation carried forward(mLOCF)法を用いて補完した。
FLU-PRO Plus質問票を用いて評価した症状緩和までの時間の解析にはノンパラメトリックな生存時間解析手法を用い、Kaplan-Meier法によりデータを要約し、Log-rank検定により解析した。
Day 29までの原因を問わない死亡が認められるまでの時間はKaplan-Meier法により要約した。Day 29までの死亡例数が限られていたため、統計学的解析は行わなかった。

※Day 29までにSARS-CoV-2による感染症の疾患進行が認められた被験者の割合、Day 8のqRT-PCR法により測定した鼻咽頭スワブ検体のウイルス量のベースラインからの変化量、Day 29にSARS-CoV-2による感染症により重度又は生命を脅かす呼吸器症状への進行が認められた被験者の割合、ゼビュディとプラセボを比較したFLU-PRO Plus総スコアの平均変化量[Day 7までの曲線下面積(AUC)]、Day 29の原因を問わない死亡、の順に段階的に検定を実施

主な選択・除外基準

選択基準

1)SARS-CoV-2陽性(組入れ前7日以内に採取された検体を用いたRT-PCR検査、抗原検査等により確認)
2)SARS-CoV-2による感染症に合致する症状を有し、かつ、当該症状発症が組入れ前5日以内
3)酸素飽和度が94%以上(室内気)
4)次のSARS-CoV-2による感染症の重症化リスク因子を少なくとも一つ有する

  • 55歳以上
  • 薬物治療を要する糖尿病
  • 肥満(BMI 30kg/m2超)
  • 慢性腎障害(eGFRが60mL/分/1.73m2未満)
  • うっ血性心不全(NYHA心機能分類クラスⅡ以上)
  • 慢性閉塞性肺疾患(慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患又は労作時の呼吸困難を伴う肺気腫)
  • 中等症から重症の喘息(症状コントロールのために吸入ステロイドを要する又は組入れ前1年以内に経口ステロイドが処方されている者)
除外基準

1)入院中の患者、又は治験責任医師により組入れから24時間以内に入院を要する可能性が高い若しくは7日以内に死亡に至る可能性が高いと判断される患者
2)重度のSARS-CoV-2による感染症に一致する症状(安静時の息切れ、呼吸窮迫、酸素投与を要すると定義)を有する患者
3)重度の免疫不全状態の患者
4)SARS-CoV-2による感染症に対するワクチンを無作為化前に接種した患者、又は治験薬投与後4週間以内に接種予定の患者

試験デザイン

変異株に対する中和活性

各種変異株にみられる変異を導入したシュードタイプウイルスに対するソトロビマブの中和作用(in vitro

ソトロビマブは、SARS-CoV-2の以下の各種変異株にみられる変異を導入したSARS-CoV-2シュードタイプウイルスに対して中和活性を保持していました(EC50は野生型の0.35~3.3倍)。一方、omicron株(B.1.1.529/BA.2、BA.2.12.1、BA.3、BA.4及びBA.5系統)に対する中和活性は低下することが示唆されました(EC50はそれぞれ野生型の16、16.6、7.3、21.3及び22.6倍)。

※ omicron株(B.1.1.529/BA.2、BA.2.12.1、BA.3、BA.4及びBA.5系統)を除く

各種変異株に対するソトロビマブの中和活性

a) 変異株におけるEC50/野生型SARS-CoV-2(USA-WA1/2020株)におけるEC50
b) AY系統はB.1.617.2系統から派生した系統であり、Delta株の一部として取り扱われている
c) アミノ酸変異に242-244欠失を含む 
d) アミノ酸変異にH655Yを含む

[試験方法]
水疱性口内炎ウイルス(VSV)ベースのルシフェラーゼレポーターシュードタイプウイルスシステムを用いて検討した。各種変異株にみられる変異を導入したシュードタイプウイルス及びソトロビマブをインキュベートしたのち、VeroE6細胞に添加した。シュードタイプウイルスの感染能は、一晩培養後、ルシフェラーゼアッセイにより評価した。抗体非添加の対照ウェルの値に対する抗体添加ウェルの値の割合を算出して中和作用を評価した(n=2~3)。

5. 効能又は効果に関連する注意
5.3 本剤の中和活性が低いSARS-CoV-2変異株に対しては本剤の有効性が期待できない可能性があるため、SARS-CoV-2の最新の流行株の情報を踏まえ、本剤投与の適切性を検討すること。

承認時評価資料
添付文書改訂時の評価資料

作用機序

ソトロビマブの作用機序

ソトロビマブはSARS-CoV-2のスパイクタンパク質に結合することで、ウイルスの細胞内侵入を阻害します。

ソトロビマブの作用機序

ACE2:アンジオテンシン変換酵素2、RNA:リボ核酸、SARS-CoV-2:重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2、TMPRSS2:Ⅱ型膜貫通型セリンプロテアーゼ

1) Bergmann CC & Silverman RH. Cleve Clin J Med 2020;87:321-7.
2) Jiang S, et al. Trends Immunol 2020;41:355-9.
3) Elshabrawy HA. Vaccines 2020;8:335.
4) Hoffmann M, et al. Cell. 2020;181:271-80.
5) Pinto D, et al. Nature. 2020;583:290-5.

受容体結合ドメイン(RBD)のソトロビマブ結合部位

ソトロビマブは、SARS-CoV-2スパイクタンパク質のRBD上のアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)受容体結合部位とは異なる部位に結合します。

スパイクタンパク質のRBD

※ソトロビマブの親抗体であるS309の結合部位。ソトロビマブはS309と同じ部位に結合する。
Adapted/Translated by permission from Pinto D, et al. : Springer Nature, Nature, Cross-neutralization of SARS-CoV-2 by a human monoclonal SARS-CoV antibody, Pinto D, et al., 2020.

Pinto D, et al. Nature 2020;583:290-5.

omicron株(B.1.1.529/BA.2系統、BA.4系統及びBA.5系統)については、本剤の有効性が減弱するおそれがあることから、他の治療薬が使用できない場合に本剤の投与を検討すること。

投与対象

禁忌

本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者

効能又は効果

SARS-CoV-2による感染症

効能又は効果に関連する注意

  • 臨床試験における主な投与経験を踏まえ、SARS-CoV-2による感染症の重症化リスク因子を有し、酸素投与を要しない患者を対象に投与を行うこと。[添付文書 17.1.1参照]
  • 他の抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体が投与された高流量酸素又は人工呼吸器管理を要する患者において症状が悪化したとの報告がある。[添付文書 15.1参照]
  • 本剤の中和活性が低いSARS-CoV-2変異株に対しては本剤の有効性が期待できない可能性があるため、SARS-CoV-2の最新の流行株の情報を踏まえ、本剤投与の適切性を検討すること。[添付文書 18.2参照]

SARS-CoV-2による感染症の重症化リスク因子

重症化リスク因子

投与方法/調製方法

用法及び用量

通常、成人及び12歳以上かつ体重40kg以上の小児には、ソトロビマブ(遺伝子組換え)として500mgを単回点滴静注する。

用法及び用量に関連する注意

SARS-CoV-2による感染症の症状が発現してから速やかに投与すること。症状発現から1週間程度までを目安に投与することが望ましい。

SARS-CoV-2による感染症の症状:
発熱、呼吸器症状、倦怠感、頭痛、消化器症状、鼻汁、味覚異常、嗅覚異常、関節痛、筋肉痛など

新型コロナウイルス感染症(COVID-19)診療の手引き 8.0版

調製時の注意

  • ゼビュディは2~8℃で、凍結を避けて保存してください。また、外箱開封後は遮光して保存するよう、お願いします。
  • 患者1人あたりに1バイアルを冷蔵庫から取り出し、希釈する前に室温で遮光して約15分間静置してください。
  • バイアルを熱にさらしたり、振ったりしないでください。
  • 希釈する前に、バイアル内の溶液に粒子や変色がないこと、バイアルに欠陥がないことを目視で確認してください。
  • 異物や変色、その他何らかの異常が認められた場合、そのバイアルは使用しないでください。
  • 本剤は生理食塩液または5%ブドウ糖注射液で用時希釈してご使用ください。
  • 生理食塩液または5%ブドウ糖注射液以外との適合性は不明です。
  • 希釈後の溶液を保存する場合は25℃以下で保存し、6時間以内に投与を完了してください。
  • 低温(2~8℃)で保存した場合は、使用時に溶液を室温に戻し、希釈時から24時間以内に投与を完了してください。

投与時の注意

  • 点滴静注時にはタンパク質低吸着性の0.2μmインラインフィルター(ポリエーテルスルホン製等)をご使用ください。
  • 他の薬剤と同時に投与しないでください。
  • 本剤は調製後すみやかに、室温で30分かけて投与してください。

調製方法

1)患者1人あたり1バイアルを冷蔵庫から取り出し、希釈前に室温で遮光して約15分間静置してください。

2)希釈前に、溶液に粒子や変色がないこと、バイアルに欠陥がないことを目視で確認してください。これらの異常が認められた場合、そのバイアルは使用しないでください。

3)気泡ができないように穏やかにバイアルを数回回転させてください。その際、激しく振とうさせないでください。

バイアル回転・バイアル振とう

4)生理食塩液または5%ブドウ糖注射液の点滴バッグ(50mLまたは100mL)から8mLをあらかじめ抜き取ります。本剤8mLをバイアルから採取して、点滴バッグへ添加します。バイアルの残液は廃棄してください。

ゼビュディ採取・ゼビュデイを点滴バッグへ添加ゼビュディ採取・ゼビュデイを点滴バッグへ添加

5)点滴バッグを穏やかに3~5回前後に揺り動かしてください。
なお、点滴バッグの反転は避け、気泡ができないようにご注意ください。

点滴バッグ・点滴バッグ振とう・点滴バッグ反転避ける

製品名はすべて、グラクソ・スミスクライン、そのライセンサー、提携パートナーの登録商標です。製剤写真及びPDF資料は、患者指導の目的に限りダウンロード頂けます。

PM-JP-SOT-WCNT-220003 2022.08