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試験概要
目的
60歳以上の成人を対象に、アレックスビーを単回接種および年1回追加接種したときのRSウイルス感染による下気道疾患の予防に関する有効性の検証と免疫原性、安全性および副反応を評価する。
対象
60歳以上の成人24,966例（日本人1,038例）
有効性の主要な解析対象集団（mES）：
日本人1,038例を含む24,960例（アレックスビー群12,466例、プラセボ群12,494例）
方法
無作為化、観察者盲検、プラセボ対照、国際共同第Ⅲ相試験。
被験者をアレックスビー群またはプラセボ（生理食塩液）群に1：1に無作為に割り付け、Day1にそれぞれ筋肉内（利き腕でない側の三角筋）に単回接種した。続いて、シーズン2開始前に、アレックスビー群は2つのサブグループ（アレックスビー年1回追加接種群およびアレックスビー単回接種群）に1：1の比で再び無作為化される。初回接種後は、アレックスビーまたはプラセボを年1回追加接種する。
免疫学的検査は、Day1、Day31に採血を行い、抗体価／濃度を測定した。
評価項目: ＜主要評価項目＞
RSウイルス感染による下気道疾患注の初回発現に対する有効性（検証的解析項目）
＜副次評価項目＞
有効性
RSウイルス感染による下気道疾患注の初回発現に対するベースライン時の併存疾患別有効性
安全性
［副反応］：
特定有害事象（接種部位特定有害事象、全身性特定有害事象）
［安全性］：
特定外有害事象、重篤な有害事象および免疫の関与が疑われる疾患（pIMD）
有効性
RSウイルス感染による下気道疾患の初回発現に対する有効性※1（mES）［主要評価項目］検証的解析結果
RSウイルス感染による下気道疾患に対するアレックスビーの有効性は、82.58%［96.95%信頼区間：57.89，94.08%］で、有効性が検証されました
両側96.95%信頼区間の下限値が事前に規定した主要目的の達成基準（20%超）を満たしたことから、アレックスビーのRSウイルス感染による下気道疾患の初回発現に対する有効性が検証された
※1
最初のRSウイルスシーズン終了時の解析。追跡期間の中央値は6.7ヵ月
※2
有効性（%）＝［1－（プラセボ群に対するアレックスビー群の発症率の比）］×100
年齢層および地域で調整したPoissonモデル
※3
Wang-Tsiatis法による調整αを用い、中間解析時点の主要評価項目の解析では両側96.95%信頼区間を算出
※4
接種15日以降に、RSウイルスのサブタイプAおよび／またはBの感染による下気道疾患の初回発現がみられた症例数
※5
主要目的の達成基準：両側96.95%信頼区間の下限値が20%を上回る
RSウイルス感染による下気道疾患の初回発現に対するベースライン時の併存疾患別有効性※1（mES）［副次評価項目］サブグループ解析
1つ以上の注目すべき併存疾患＃を有する集団では、RSウイルス感染による下気道疾患に対する有効性は、94.61%でした
＃ 慢性閉塞性肺疾患、喘息、慢性呼吸器／肺疾患、1型または2型糖尿病、慢性心不全、進行した肝疾患または腎疾患
※1
最初のRSウイルスシーズン終了時の解析。追跡期間の中央値は6.7ヵ月
※2
有効性（%）＝［1－（プラセボ群に対するアレックスビー群の発症率の比）］×100
年齢層および地域で調整したPoissonモデル
※3
接種15日以降に、RSウイルスのサブタイプAおよび／またはBの感染による下気道疾患の初回発現がみられた症例数
※4
ベースライン時に注目すべき併存疾患（慢性閉塞性肺疾患、喘息、慢性呼吸器／肺疾患、1型または2型糖尿病、慢性心不全、進行した肝疾患または腎疾患）が1つ以上ある者
安全性
副反応（日本人を含む海外データ）［副次評価項目］
特定有害事象（接種部位特定有害事象、全身性特定有害事象）
ワクチン接種後4日間の追跡期間（接種当日およびその後の3日間）の日誌による安全性調査を行った結果、すべての特定有害事象はアレックスビー群879例中632例（71.9%）、プラセボ群878例中245例（27.9%）に認められた。
接種部位特定有害事象はアレックスビー群547例（62.2%）、プラセボ群88例（10.0%）に認められ、その内訳は、注射部位疼痛〔アレックスビー群535例（60.9%）、プラセボ群81例（9.3%）〕、注射部位紅斑〔66例（7.5%）、7例（0.8%）〕および注射部位腫脹〔48例（5.5%）、5例（0.6%）〕であった。
全身性特定有害事象はアレックスビー群434例（49.4%）、プラセボ群204例（23.2%）に認められ、その内訳は、発熱（≧38℃）〔アレックスビー群18例（2.0%）、プラセボ群3例（0.3%）〕、頭痛〔239例（27.2%）、111例（12.6%）〕、疲労〔295例（33.6%）、141例（16.1%）〕、筋肉痛〔254例（28.9%）、72例（8.2%）〕、関節痛〔159例（18.1%）、56例（6.4%）〕であった。
特定外有害事象、重篤な有害事象およびpIMD（日本人を含む海外データ）［副次評価項目］
- 治験ワクチンを1回以上接種したすべての被験者（ES）における接種後30日間の追跡期間（接種当日およびその後の29日間）の特定外有害事象※1は、アレックスビー群12,467例中4,117例（33.0%）、プラセボ群12,499例中2,229例（17.8%）に認められた。アレックスビー群における主な特定外有害事象は、一般・全身障害および投与部位の状態2,929例（23.5%）、神経系障害803例（6.4%）、筋骨格系および結合組織障害553例（4.4%）であった。
- 接種後6ヵ月間に報告された重篤な有害事象は、アレックスビー群522例（4.2%）、プラセボ群506例（4.0%）に認められた。アレックスビー群における主な重篤な有害事象は、コロナウイルス感染31例（0.2%）、下気道および肺感染23例（0.2%）、虚血性冠動脈障害30例（0.2%）、中枢神経系出血および脳血管障害24例（0.2%）であった。
- 接種後6ヵ月間に報告された免疫の関与が疑われる疾患（pIMD）は、アレックスビー群40例（0.3%）、プラセボ群34例（0.3%）に認められた。アレックスビー群における主なpIMDは、痛風11例（0.1%）、リウマチ性多発筋痛、関節リウマチ、乾癬性関節症、ベル麻痺、乾癬、顕微鏡的大腸炎および間質性肺炎各２例（0.02%）であった。
- 死亡に至った重篤な有害事象※2は、アレックスビー群49例（0.4%）、プラセボ群58例（0.5%）に認められた。アレックスビー群における死亡に至った主な重篤な有害事象は、心筋梗塞7例、COVID-19肺炎5例、死亡6例であった。
※1 接種部位および全身性の特定有害事象以外の有害事象
※2 安全性のDLP（データロックポイント：2022年4月30日）までに報告された
重篤な有害事象：接種後6ヵ月間
試験概要
目的
60歳以上の成人を対象に、アレックスビーを単回接種および年1回追加接種したときのRSウイルス感染による下気道疾患の予防に関する有効性の検証と免疫原性、安全性および副反応を評価する。
対象
60歳以上の成人24,966例（日本人1,038例）
有効性の主要な解析対象集団（mES）：
日本人1,038例を含む24,960例（アレックスビー群12,466例、プラセボ群12,494例）
〈選択基準〉
- 治験ワクチン初回接種時に、60歳以上の成人
- 安定した慢性疾患を有する者〔治療の有無にかかわらず、治験責任（分担）医師が医学的に安定していると判断した場合〕
〈除外基準〉
- 疾患または免疫抑制作用もしくは細胞毒性を有する治療のために免疫抑制または免疫不全の状態にある者または状態にあると疑われる者
- 認知症の既往を有する者または認知機能に中等度～重度の障害を有する者
- 再発またはコントロール不能の神経障害または発作を有する者
- 本試験の完了に支障を来す可能性があると治験責任（分担）医師が判断した重大な基礎疾患を有する者
- 治験ワクチンのいずれかの成分に対する過敏症を有する者
- 治験ワクチンの各接種前30日以内から各接種後30日以内に本試験の治験ワクチン以外のワクチン〔インフルエンザおよび新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチンを除く〕を接種した（または接種する予定の）者
- 本試験での治験ワクチン初回接種前30日以内または本試験期間中に本試験の治験ワクチン以外の治験中または未承認の製品（薬剤、ワクチンまたは医療機器）を使用した（または使用する予定の）者
- RSウイルスワクチンの接種歴を有する者
方法
無作為化、観察者盲検、プラセボ対照、国際共同第Ⅲ相試験。
被験者をアレックスビー群またはプラセボ（生理食塩液）群に1：1に無作為に割り付け、Day1にそれぞれ筋肉内（利き腕でない側の三角筋）に単回接種した。続いて、シーズン2開始前に、アレックスビー群は2つのサブグループ（アレックスビー年1回追加接種群およびアレックスビー単回接種群）に1：1の比で再び無作為化される。初回接種後は、アレックスビーまたはプラセボを年1回追加接種する。
免疫学的検査は、Day1、Day31に採血を行い、抗体価／濃度を測定した。
評価項目:
〈主要評価項目〉
- RSウイルス感染注1）による下気道疾患注2）の初回発現に対する有効性（検証的解析項目）
〈副次評価項目〉
■有効性
- RSウイルス感染注1）による下気道疾患注2）の初回発現に対するRSウイルスサブタイプ別有効性
- RSウイルス感染注1）による下気道疾患注2）の初回発現に対する年齢層別有効性
- RSウイルス感染注1）による下気道疾患注2）の初回発現に対するベースライン時の併存疾患別有効性
- RSウイルス感染注1）による下気道疾患注2）の初回発現に対するベースライン時のフレイル状態別有効性
- RSウイルス感染注1）による重度の下気道疾患注3）の初回発現に対する有効性
※1
逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）検査で確定したRSウイルスのサブタイプAおよび／またはBの感染
※2
下気道疾患：少なくとも1つの下気道徴候を含む2つ以上の下気道症状／徴候が24時間以上持続する状態、または3つ以上の下気道症状が24時間以上持続する状態
下気道徴候：
- 喘鳴の新規発現または増加
- 断続性ラ音／いびき音の新規発現または増加
- 呼吸数≧20回/分
- 酸素飽和度の低値または低下（SpO2＜95%、またはベースライン値＜95%の場合≦90%）
- 酸素補給が必要な状態
下気道症状：
- 喀痰の新規発現または増加
- 咳嗽の新規発現または増加
- 呼吸困難（息切れ）の新規発現または増加
注3）RSウイルス感染による重度の下気道疾患（臨床症状に基づく定義）：下気道徴候の2つ以上に該当、または治験担当医師が「重度」と評価したRSウイルス感染による下気道疾患
■免疫原性
- 初回接種前（Day1）に対する初回接種30日後（Day31）のRSウイルスPreF3特異的免疫グロブリンG（IgG）抗体濃度の増加倍率
- 初回接種前（Day1）、初回接種30日後（Day31）のRSウイルスのサブタイプAおよびサブタイプB中和抗体価（ED60）の増加倍率
■安全性
［副反応］：
特定有害事象（接種部位特定有害事象、全身性特定有害事象）
［安全性］：
特定外有害事象、重篤な有害事象および免疫の関与が疑われる疾患（pIMD）
〈その他の評価項目〉
■有効性
RSウイルス感染注1）による下気道疾患注2）の累積発症率
逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）検査で確定したRSウイルスのサブタイプAおよび／またはBの感染
下気道疾患：少なくとも1つの下気道徴候を含む2つ以上の下気道症状／徴候が24時間以上持続する状態、または3つ以上の下気道症状が24時間以上持続する状態
下気道徴候：
- 喘鳴の新規発現または増加
- 断続性ラ音／いびき音の新規発現または増加
- 呼吸数≧20回/分
- 酸素飽和度の低値または低下（SpO2＜95%、またはベースライン値＜95%の場合≦90%）
- 酸素補給が必要な状態
下気道症状：
- 喀痰の新規発現または増加
- 咳嗽の新規発現または増加
- 呼吸困難（息切れ）の新規発現または増加
解析計画
＜主要評価項目＞
■有効性
- 治験期間2021年５月25日～2022年４月11日における有効性解析を有効性解析Ⅰ（中間解析）とした。
- 有効性の主要評価項目の解析（主要解析）は、modified Exposed Set（mES）を対象に実施し、主要解析を補完するために、Per Protocol Set for efficacy（PPSe）およびExposed Set（ES）を対象に解析を実施した。
- 主要解析は鼻咽頭スワブ検体のRT-PCR検査で確定したRSウイルスのサブタイプAまたはB感染による下気道疾患の最初の事象のみを対象とした。
- RSウイルス感染による下気道疾患発現を指標とするワクチンの有効性の主要解析は、観察された総症例数およびリスクにさらされている期間で条件付けし、年齢層および地域で調整した相対リスク（RR）の正確な推定を考慮したPoissonモデルに基づく条件付き正確二項法を用いて評価し、1からRRを引いた値をワクチンの有効性と定義した。
- RSウイルス感染による下気道疾患に対するアレックスビーの有効性の検証は、事前に規定した主要目的の達成基準が、ワクチンの有効性の両側96.95%信頼区間の下限値が20%上回ることとした。
＜副次評価項目＞
■有効性
- 有効性の副次評価項目の解析には、主要評価項目と同様の手法を使用した。
- 主要解析において、RSウイルスのサブタイプ（AおよびB）別の有効性解析および、年齢層別、ベースライン時の併存疾患別、ベースライン時のフレイル状態別に有効性のサブグループ解析を行うことを事前に規定した。また、RSウイルス感染による重度の下気道疾患に対する有効性のサブグループ解析を行うことを事前に規定した。
■免疫原性
免疫原性に関する解析は、免疫原性解析対象集団を対象に免疫原性および副反応サブセットに含まれる被験者での有効性解析Ⅰ時に利用可能なデータで実施した。
■副反応および安全性
副反応の解析は、Solicited Safety Set（SSS）のうち免疫原性および副反応サブセットの被験者を対象に実施した。他のすべての安全性解析はESを対象に実施した。
ES
ｍES
PPSe
SSS
：本剤またはプラセボの接種を受けたすべての被験者を対象
：本剤またはプラセボの初回接種を受けた被験者（ES）のうち、接種15日後より前にRSウイルス感染による急性呼吸器感染症が報告されなかったすべての被験者を対象
：無作為に割り当てられたワクチンの接種を受け、有効性評価項目のデータを有し、除外につながる治験実施計画書からの逸脱が認められなかったすべてのmESの被験者を対象
：本剤またはプラセボの接種を受け、特定有害事象および追跡調査のデータを有する副反応サブセットに含まれる被験者を対象
「有効性」の定義
有効性（％）＝［1－（プラセボ群に対するアレックスビー群の下気道疾患発症率の比）］×100
年齢層および地域で調整したPoissonモデル
〈症例の定義〉
下気道疾患：
少なくとも1つの下気道徴候を含む少なくとも2つの下気道症状／徴候が24時間以上持続する状態、または3つ以上の下気道症状が24時間以上持続する状態
製品名はすべて、グラクソ・スミスクライン、そのライセンサー、提携パートナーの登録商標です。
製剤写真及びPDF資料は、患者指導の目的に限りダウンロード頂けます。
PM-JP-RSA-WCNT-230004 2023.09