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国際共同第Ⅲ相試験
試験スケジュール
対象
最初のRSウイルスシーズン（シーズン1）：60歳以上の成人24,966例〔日本人1,038例〕（ES）
有効性の主要な解析対象集団（mES）：日本人1,038例を含む24,960例〔アレックスビー群12,466例、プラセボ群12,494例〕
2年目のRSウイルスシーズン（シーズン2）：60歳以上の成人24,973例（ES）
有効性の主要な解析対象集団（mES）：24,967例
〔アレックスビー接種群12,469例（単回接種群6,227例、追加接種群6,242例）、プラセボ群12,498例〕
3年目のRSウイルスシーズン（シーズン3）：60歳以上の成人24,972例（ES）
有効性の主要な解析対象集団（mES）：24,966例
〔アレックスビー接種群12,468例（単回接種群6,225例、追加接種群6,243例）、プラセボ群12,498例〕
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方法
被験者をアレックスビー群またはプラセボ（生理食塩液）群に1：1に無作為に割り付け、Day1にそれぞれ筋肉内（利き腕でない側の三角筋）に単回接種した。
続いて、2年目のRSウイルスシーズン（シーズン2）開始前に、アレックスビー群は2つのサブグループ（アレックスビー追加接種群およびアレックスビー単回接種群）に1：1の比で再び無作為化し、アレックスビーまたはプラセボをそれぞれ1回追加接種した注1）。注1) 試験開始時の治験実施計画書では、3年目のRSウイルスシーズン（シーズン3）開始前に、アレックスビー追加接種群にアレックスビー、アレックスビー単回接種群とプラセボ群にプラセボをさらに1回追加接種する予定であったが、治験実施計画書を変更し、シーズン3開始前の投与は中止した。ただし、一部の被験者は治験実施計画書変更前に来院したため、2回目の追加接種を受けた。
評価項目
〈主要評価項目〉
最初のRSウイルスシーズンにおけるRSウイルス感染注2）による下気道疾患注3）の初回発現に対する単回接種の有効性（検証的解析項目）〈副次評価項目〉
■有効性
- 複数のRSウイルスシーズンにわたるRSウイルス感染注2）による下気道疾患注3）の初回発現に対する単回接種の有効性（検証的解析項目）
- 最初のRSウイルスシーズンにおけるRSウイルス感染注2）による下気道疾患注3）の初回発現に対するベースライン時の併存疾患別単回接種の有効性
- 最初のRSウイルスシーズンにおけるRSウイルス感染注2）による下気道疾患注3）の初回発現に対するRSウイルスサブタイプ別単回接種の有効性
- 最初のRSウイルスシーズンにおけるRSウイルス感染注2）による重度の下気道疾患注4）の初回発現に対する単回接種の有効性
■安全性
- 特定有害事象（接種部位特定有害事象、全身性特定有害事象）、副反応
- 特定外有害事象、重篤な有害事象および免疫の関与が疑われる疾患（pIMD）
注2）逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）検査で確定したRSウイルスのサブタイプAおよび／またはBの感染
注3）下気道疾患：少なくとも1つの下気道徴候を含む2つ以上の下気道症状／徴候が24時間以上持続する状態、または3つ以上の下気道症状が24時間以上持続する状態下気道徴候：
- 喘鳴の新規発現または増加
- 断続性ラ音／いびき音の新規発現または増加
- 呼吸数≧20回/分
- 酸素飽和度の低値または低下（SpO2＜95%、またはベースライン値＜95%の場合≦90%）
- 酸素補給が必要な状態
下気道症状：
- 喀痰の新規発現または増加
- 咳嗽の新規発現または増加
- 呼吸困難（息切れ）の新規発現または増加
注4）RSウイルス感染による重度の下気道疾患（臨床症状に基づく定義）：下気道徴候の2つ以上に該当、または治験担当医師が「重度」と評価したRSウイルス感染による下気道疾患
解析計画
〈主要評価項目〉
■有効性
- 治験期間2021年５月25日から2022年４月11日までの有効性解析を有効性解析Ⅰ、2023年3月31日までの有効性解析を有効性解析Ⅱ、2024年4月30日までの有効性解析を有効性解析Ⅲとした。
- 有効性の主要評価項目の解析（主要解析）は、modified Exposed Set（mES）を対象に実施し、主要解析を補完するために、Per Protocol Set for efficacy（PPSe）およびExposed Set（ES）を対象に解析を実施した。
- 主要解析は鼻咽頭スワブ検体のRT-PCR検査で確定したRSウイルスのサブタイプAまたはB感染による下気道疾患の最初の事象のみを対象とした。
- RSウイルス感染による下気道疾患発現を指標とするワクチンの有効性の主要解析は、観察された総症例数およびリスクにさらされている期間で条件付けし、共変量として年齢層、地域およびシーズン［2、３年目のRSウイルスシーズン（シーズン2・3）終了時の解析のみ］で調整した相対リスク（RR）の正確な推定を考慮したPoissonモデルに基づく条件付き正確二項法を用いて評価し、1からRRを引いた値をワクチンの有効性と定義した。
- RSウイルス感染による下気道疾患に対するアレックスビーの有効性の検証は、事前に規定した主要目的の達成基準が、最初のRSウイルスシーズン（シーズン1）ではワクチンの有効性の両側96.95%信頼区間、2、３年目のRSウイルスシーズン（シーズン2・3）終了時ではワクチンの有効性の両側97.5%信頼区間のそれぞれ下限値が20％を上回ることとした。
〈副次評価項目〉
■有効性
- 有効性の副次評価項目の解析には、主要評価項目と同様の手法を使用した。
- RSウイルスのサブタイプ（AおよびB）別の有効性解析を実施した。
- RSウイルス感染による重度の下気道疾患に対する有効性解析を実施した。
- ベースライン時の併存疾患別に有効性のサブグループ解析を行うことを事前に規定した。
最初のRSウイルスシーズン（シーズン1）データは、単回接種後15日目から追加接種までとし、追加接種を受けなかった場合には2022年9月30日（南半球のシーズン1終了）まで収集した。2年目のRSウイルスシーズン（シーズン2）データは、追加接種から2023年3月31日（北半球のシーズン2終了）まで収集した。3年目のRSウイルスシーズン（シーズン3）データは、シーズン3開始時から2024年4月30日（北半球のシーズン3終了）まで収集した。
2年目のRSウイルスシーズン（シーズン2）終了時における単回接種の解析には、単回接種（アレックスビーまたはプラセボ）を受けた参加者のシーズン1データと、単回接種（アレックスビーまたはプラセボ）および追加接種（プラセボ）を受けた参加者のシーズン2データを含めた。アレックスビー単回接種群（シーズン1アレックスビー＋シーズン2プラセボ）はシーズン1・2に寄与した。一方、アレックスビー追加接種群（シーズン1アレックスビー＋シーズン2アレックスビー）はシーズン1に寄与したが、2回目接種前に打ち切りとなった。
3年目のRSウイルスシーズン（シーズン3）終了時における単回接種の解析には、単回接種（アレックスビーまたはプラセボ）を受けた参加者のシーズン1データと、単回接種（アレックスビーまたはプラセボ）および追加接種（プラセボ）を受けた参加者のシーズン2・3データを含めた。アレックスビー単回接種群（シーズン1アレックスビー＋シーズン2プラセボ）はシーズン1～3に寄与した。一方、アレックスビー追加接種群（シーズン1アレックスビー＋シーズン2アレックスビー）はシーズン1に寄与したが、2回目接種前に打ち切りとなった。
■安全性
有害事象・副反応の解析は、Solicited Safety Set（SSS）のうち免疫原性および副反応サブセットの被験者を対象に実施した。他のすべての安全性解析はESを対象に実施した。ES：
本剤またはプラセボの接種を受けたすべての被験者を対象
mES：
本剤またはプラセボの初回接種を受けた被験者（ES）のうち、接種15日後より前にRSウイルス感染による急性呼吸器感染症が報告されなかったすべての被験者を対象
PPSe：
無作為に割り当てられたワクチンの接種を受け、有効性評価項目のデータを有し、除外につながる治験実施計画書からの逸脱が認められなかったすべてのmESの被験者を対象
SSS：
本剤またはプラセボの接種を受け、特定有害事象および追跡調査のデータを有する副反応サブセットに含まれる被験者を対象
「有効性」の定義
有効性（％）＝［1－（プラセボ群に対するアレックスビー群の下気道疾患発症率の比）］×100
共変量として年齢層、地域およびシーズン［2、３年目のRSウイルスシーズン（シーズン2・3）終了時の解析のみ］で調整したPoissonモデル〈症例の定義〉
下気道疾患：
少なくとも1つの下気道徴候を含む2つ以上の下気道症状／徴候が24時間以上持続する状態、または3つ以上の下気道症状が24時間以上持続する状態
本研究の限界
本試験の限界の1つとして、80歳以上やフレイルを有する被験者数が比較的少なかったこと、さらに、重症RSウイルス感染症リスクが高いとされるこれらのサブグループにおいてRSウイルス感染による下気道疾患の発症例数が少なかったことがあげられる。これらのサブグループにおける有効性については、試験期間中にさらに多くの症例データが蓄積されることで結論が導かれる可能性がある。アレックスビーの他の第Ⅲ相臨床試験（NCT04732871）では、80歳以上の被験者におけるワクチン接種12ヵ月後のRSウイルス中和抗体価が、60～69歳および70～79歳の被験者の中和抗体価と類似していることが示された。また、RSウイルスに関連した入院件数がすべてのグループで低かったため、これらに対する有効性を結論づけるには、より長期の観察期間や大規模な集団におけるデータが必要である。さらに、シーズン2・3のアレックスビー追加接種群とアレックスビー単回接種群のグループサイズがシーズン1のアレックスビー単回接種群のサイズと異なっていたことから、シーズン間での有効性の比較が複雑となっている。
アレックスビーを単回接種後の有効性は、シーズン1終了時点（追跡期間：中央値6.7ヵ月）で82.58%であり、有効性が検証されました。
【シーズン1】終了時点（追跡期間：中央値6.7ヵ月）におけるアレックスビー単回接種の有効性：60歳以上の成人
【シーズン1】終了時点（追跡期間：中央値6.7ヵ月）におけるアレックスビー単回接種の有効性
† ベースライン時の併存疾患別単回接種の有効性のみ
※1 最初のRSウイルスシーズン終了時の解析。追跡期間の中央値は6.7ヵ月
※2 有効性（％）＝［1－（プラセボ群に対するアレックスビー群の発症率の比）］×100
共変量として年齢層および地域で調整したPoissonモデル
※3 Wang-Tsiatis法による調整αを用い、中間解析時点の主要評価項目の解析では両側96.95％信頼区間を算出
※4 接種15日以降に、RSウイルスのサブタイプAおよび/またはBの感染による下気道疾患の初回発現がみられた症例数
※5 主要目的の達成基準：両側96.95%信頼区間の下限値が20％を上回る
※6 ベースライン時に注目すべき併存疾患（慢性閉塞性肺疾患、喘息、慢性呼吸器/肺疾患、1型または2型糖尿病、慢性心不全、進行した肝疾患または腎疾患）が1つ以上ある者
※7 臨床症状に基づく定義：下気道徴候の2つ以上に該当、または治験担当医師が「重度」と評価したRSウイルス感染による下気道疾患
治験担当医師による下気道疾患の重症度評価：
- 軽度：被験者が容易に耐えられる程度の状態で、不快感は極めて軽く、日常活動に支障をきたすこともない
- 中等度：通常の日常活動に支障をきたす程度の不快感がある状態
- 重度：通常の日常活動が行えないほどの状態。例として、就労の妨げとなったり、治療が必要となったりする状態
3年目のRSウイルスシーズン（シーズン3）終了時点（追跡期間：中央値30.6ヵ月）におけるアレックスビーの有効性（単回接種）
｟シーズン3｠終了時点（追跡期間：中央値30.6ヵ月）におけるアレックスビー単回接種の有効性：60歳以上の成人
※1 シーズン3終了時点の解析。追跡期間の中央値は30.6ヵ月
※2 有効性（％）＝［1－（プラセボ群に対するアレックスビー群の発症率の比）］×100
共変量として年齢層、地域およびシーズンで調整したPoissonモデル
※3 Bonferroni法による調整αを用い、両側97.5％信頼区間を算出
※4 接種15日以降に、RSウイルスのサブタイプAおよび/またはBの感染による下気道疾患の初回発現がみられた症例数
※5 副次目的（検証的副次目的）の達成基準：両側97.5%信頼区間の下限値が20％を上回る
特定の背景を有する者に関する注意（抜粋）
9.1
接種要注意者（接種の判断を行うに際し、注意を要する者）
被接種者が次のいずれかに該当すると認められる場合は、健康状態及び体質を勘案し、診察及び接種適否の判断を慎重に行い、予防接種の必要性、副反応、有用性について十分な説明を行い、同意を確実に得た上で、注意して接種すること。
9.1.1
心臓血管系疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、血液疾患等の基礎疾患を有する者
[7.1、9.2、9.3参照]
9.2
腎機能障害を有する者
接種要注意者である。［7.1、9.1.1参照］
9.3
9.5
妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、予防接種上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ接種すること。妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、妊娠終了まで接種を延期することが望ましい。[15.1参照]
9.6
授乳婦
予防接種上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
9.8
高齢者
接種に当たっては、予診等を慎重に行い、被接種者の健康状態を十分に観察すること。一般に、生理機能が低下している。
アレックスビーの安全性（単回接種）
【シーズン1】における特定有害事象（接種部位特定有害事象、全身性特定有害事象）、副反応［副次評価項目］
特定有害事象：ワクチン接種後4日間の追跡期間（接種当日およびその後の3日間）の日誌による安全性調査を行った結果
注）特定有害事象は、ワクチン接種と関連のある事象（副反応）と判断した
【シーズン1】における特定外有害事象［副次評価項目］
- 治験ワクチンを1回以上接種したすべての被験者（ES）における接種後30日間の追跡期間（接種当日およびその後の29日間）の特定外有害事象※は、アレックスビー群12,467例中4,117例（33.0％）、プラセボ群12,499例中2,229例（17.8％）に認められました。アレックスビー群における主な特定外有害事象は、一般・全身障害および投与部位の状態2,929例（23.5%）、神経系障害803例（6.4%）、筋骨格系および結合組織障害553例（4.4％）でした。
※ 接種部位および全身性の特定有害事象以外の有害事象
重篤な有害事象およびpIMD［副次評価項目］
- 治験ワクチンを1回以上接種したすべての被験者（ES）における1回目接種後6ヵ月間に報告された重篤な有害事象は、アレックスビー群548例（4.4%）、プラセボ群541例（4.3%）に認められました。アレックスビー群における主な重篤な有害事象は、感染症および寄生虫症114例（0.9％）、心臓障害100例（0.8%）でした。
- 1回目接種後6ヵ月間に報告された免疫の関与が疑われる疾患（pIMD）は、アレックスビー群46例（0.4%）、プラセボ群39例（0.3%）に認められました。アレックスビー群における主なpIMDは、代謝および栄養障害、筋骨格系および結合組織障害各12例（0.1%）でした。
- 試験終了までに報告された死亡に至った重篤な有害事象は、追加接種群120例（1.9％）、単回接種群111例（1.8％）、プラセボ群265例（2.1％）でした。死亡に至った主な重篤な有害事象は、追加接種群で一般・全身障害および投与部位の状態33例、心臓障害28例、単回接種群で心臓障害25例、感染症および寄生虫症24例でした。
製品名はすべて、グラクソ・スミスクライン、そのライセンサー、提携パートナーの登録商標です。
製剤写真及びPDF資料は、患者指導の目的に限りダウンロード頂けます。
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