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国際共同第Ⅲ相試験
試験スケジュール
対象
シーズン１（最初のRSウイルスシーズン）：60歳以上の成人24,966例〔日本人1,038例〕（ES）
有効性の主要な解析対象集団（mES）：日本人1,038例を含む24,960例〔アレックスビー群12,466例、プラセボ群12,494例〕
シーズン２（2年目のRSウイルスシーズン）：60歳以上の成人24,973例（ES）
有効性の主要な解析対象集団（mES）：24,967例
〔アレックスビー接種群12,469例（単回接種群6,227例、追加接種群6,242例）、プラセボ群12,498例〕
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解析計画
〈主要評価項目〉
■有効性
- 治験期間2021年５月25日から2022年４月11日までの有効性解析を有効性解析Ⅰ、2023年3月31日までの有効性解析を有効性解析Ⅱとした。
- 有効性の主要評価項目の解析（主要解析）は、modified Exposed Set（mES）を対象に実施し、主要解析を補完するために、Per Protocol Set for efficacy（PPSe）およびExposed Set（ES）を対象に解析を実施した。
- 主要解析は鼻咽頭スワブ検体のRT-PCR検査で確定したRSウイルスのサブタイプAまたはB感染による下気道疾患の最初の事象のみを対象とした。
- RSウイルス感染による下気道疾患発現を指標とするワクチンの有効性の主要解析は、観察された総症例数およびリスクにさらされている期間で条件付けし、年齢層および地域で調整した相対リスク（RR）の正確な推定を考慮したPoissonモデルに基づく条件付き正確二項法を用いて評価し、1からRRを引いた値をワクチンの有効性と定義した。年齢層、地域およびシーズン（2シーズンのみ）で調整した。
- RSウイルス感染による下気道疾患に対するアレックスビーの有効性の検証は、事前に規定した主要目的の達成基準が、シーズン１（最初のRSウイルスシーズン）ではワクチンの有効性の両側96.95%信頼区間、シーズン2（2年目のRSウイルスシーズン）ではワクチンの有効性の両側97.5%信頼区間のそれぞれ下限値が20％上回ることとした。
〈副次評価項目〉
- 有効性の副次評価項目の解析には、主要評価項目と同様の手法を使用した。
- RSウイルスのサブタイプ（AおよびB）別の有効性解析を実施した。
- RSウイルス感染による重度の下気道疾患に対する有効性解析を実施した。
- ベースライン時の併存疾患別に有効性のサブグループ解析を行うことを事前に規定した。
解析には、単回接種（アレックスビーまたはプラセボ）を受けた参加者のシーズン1（最初のRSウイルスシーズン）データと、単回接種（アレックスビーまたはプラセボ）および追加接種（プラセボ）を受けた参加者の2シーズンデータを含めた。シーズン1データは単回接種後15日目から追加接種までとし、追加接種を受けなかった場合には2022年9月30日（南半球のシーズン1終了）まで収集した。
2シーズンデータは追加接種から2023年3月31日〔北半球のシーズン2（2年目のRSウイルスシーズン）終了〕まで収集した。アレックスビー単回接種群（シーズン１アレックスビー＋シーズン2プラセボ）はシーズン１・２に寄与した。一方、アレックスビー追加接種群（シーズン１アレックスビー＋シーズン2アレックスビー）はシーズン1に寄与したが、2回目接種前に打ち切りとなった。
■副反応および安全性
副反応の解析は、Solicited Safety Set（SSS）のうち免疫原性および副反応サブセットの被験者を対象に実施した。他のすべての安全性解析はESを対象に実施した。ES：
本剤またはプラセボの接種を受けたすべての被験者を対象
mES：
本剤またはプラセボの初回接種を受けた被験者（ES）のうち、接種15日後より前にRSウイルス感染による急性呼吸器感染症が報告されなかったすべての被験者を対象
PPSe：
無作為に割り当てられたワクチンの接種を受け、有効性評価項目のデータを有し、除外につながる治験実施計画書からの逸脱が認められなかったすべてのmESの被験者を対象
SSS：
本剤またはプラセボの接種を受け、特定有害事象および追跡調査のデータを有する副反応サブセットに含まれる被験者を対象
「有効性」の定義
有効性（％）＝［1－（プラセボ群に対するアレックスビー群の下気道疾患発症率の比）］×100
年齢層および地域で調整したPoissonモデル〈症例の定義〉
下気道疾患：
少なくとも1つの下気道徴候を含む2つ以上の下気道症状／徴候が24時間以上持続する状態、または3つ以上の下気道症状が24時間以上持続する状態
本研究の限界
フレイルと80歳以上の参加者の数が比較的少なく、重症RSウイルス感染症のリスクが高いこれらのサブグループにおけるRSウイルスによる下気道疾患症例数が少なくなった。これらのサブグループにおける有効性に関する結論は、試験中により多くの症例が蓄積されるにつれて導き出される可能性がある。別のアレックスビー第Ⅲ相試験（NCT04732871）の結果では、80歳以上の人のワクチン接種後12ヵ月のRSウイルス中和力抗体価が、60～69歳および70～79歳の個人と類似していることが示された。RSウイルス関連の入院数はすべての群で低くなった。したがって、RSウイルス関連の入院に対する有効性を知るには、より長い追跡調査とより多くの集団からのデータが必要である。さらに、2シーズン間の有効性の比較は、シーズン2（2年目のRSウイルスシーズン）の追加接種群と単回接種群の規模が、シーズン1の接種群の半分であったため、複雑である。
アレックスビーを単回接種後の有効性は、シーズン1終了時点（追跡期間中央値6.7ヵ月）で82.58%であり、有効性が検証されました。
【シーズン1】終了時点（追跡期間：中央値6.7ヵ月）におけるアレックスビー単回接種の有効性：60歳以上の成人
【シーズン1】終了時点（追跡期間：中央値6.7ヵ月）におけるアレックスビー単回接種の有効性：1つ以上の注目すべき併存疾患あり※6
【シーズン1】終了時点（追跡期間：中央値6.7ヵ月）におけるアレックスビー単回接種の有効性：RSウイルスサブタイプ別
【シーズン1】終了時点（追跡期間：中央値6.7ヵ月）におけるアレックスビー単回接種の有効性：重度の下気道疾患※7の初回発現
※1
最初のRSウイルスシーズン終了時の解析。追跡期間の中央値は6.7ヵ月
※2
有効性（％）＝［1－（プラセボ群に対するアレックスビー群の発症率の比）］×100 年齢層および地域で調整したPoissonモデル
※3
Wang-Tsiatis法による調整αを用い、中間解析時点の主要評価項目の解析では両側96.95％信頼区間を算出
※4
接種15日以降に、RSウイルスのサブタイプAおよび／またはBの感染による下気道疾患の初回発現がみられた症例数
※5
主要目的の達成基準：両側96.95%信頼区間の下限値が20％を上回る
※6
ベースライン時に注目すべき併存疾患（慢性閉塞性肺疾患、喘息、慢性呼吸器／肺疾患、1型または2型糖尿病、慢性心不全、進行した肝疾患または腎疾患）が1つ以上ある者
※7
臨床症状に基づく定義：下気道徴候の2つ以上に該当、または治験担当医師が「重度」と評価したRSウイルス感染による下気道疾患
下気道徴候：
- 喘鳴の新規発現または増加
- 断続性ラ音／いびき音の新規発現または増加
- 呼吸数≧20回/分
- 酸素飽和度の低値または低下（SpO2＜95％、またはベースライン値＜95％の場合≦90％）
- 酸素補給が必要な状態
治験担当医師による下気道疾患の重症度評価：
- 軽度：被験者が容易に耐えられる程度の状態で、不快感は極めて軽く、日常活動に支障をきたすこともない
- 中等度：通常の日常活動に支障をきたす程度の不快感がある状態
- 重度：通常の日常活動が行えないほどの状態。例として、就労の妨げとなったり、治療が必要となったりする状態
9.
特定の背景を有する者に関する注意（抜粋）
9.1
接種要注意者（接種の判断を行うに際し、注意を要する者）
被接種者が次のいずれかに該当すると認められる場合は、健康状態及び体質を勘案し、診察及び接種適否の判断を慎重に行い、予防接種の必要性、副反応、有用性について十分な説明を行い、同意を確実に得た上で、注意して接種すること。
9.1.1
心臓血管系疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、血液疾患等の基礎疾患を有する者
［9.2、9.3参照］
9.2
腎機能障害を有する者
接種要注意者である。［9.1.1参照］
9.3
肝機能障害を有する者
接種要注意者である。［9.1.1参照］
副反応［副次評価項目］
特定有害事象：ワクチン接種後4日間の追跡期間（接種当日およびその後の3日間）の日誌による安全性調査を行った結果
特定外有害事象、重篤な有害事象およびpIMD［副次評価項目］
- 治験ワクチンを1回以上接種したすべての被験者（ES）における接種後30日間の追跡期間（接種当日およびその後の29日間）の特定外有害事象※1は、アレックスビー群12,467例中4,117例（33.0%）、プラセボ群12,499例中2,229例（17.8%）に認められました。アレックスビー群における主な特定外有害事象は、一般・全身障害および投与部位の状態2,929例（23.5%）、神経系障害803例（6.4%）、筋骨格系および結合組織障害553例（4.4%）でした。
- 接種後6ヵ月間に報告された免疫の関与が疑われる疾患（pIMD）は、アレックスビー群40例（0.3%）、プラセボ群34例（0.3%）に認められました。アレックスビー群における主なpIMDは、痛風11例（0.1%）、リウマチ性多発筋痛、関節リウマチ、乾癬性関節症、ベル麻痺、乾癬、顕微鏡的大腸炎および間質性肺疾患各２例（0.02%）でした。
- 死亡に至った重篤な有害事象※2は、アレックスビー群49例（0.4%）、プラセボ群58例（0.5%）に認められました。アレックスビー群における死亡に至った主な重篤な有害事象は、心筋梗塞7例、COVID-19肺炎5例、死亡6例でした。
重篤な有害事象：接種後6ヵ月間
※1 接種部位および全身性の特定有害事象以外の有害事象
※2 安全性のDLP（データロックポイント：2022年4月30日）までに報告された
【2シーズン】終了時点（追跡期間：中央値17.8ヵ月）におけるアレックスビー単回接種の有効性：60歳以上の成人
※1
2シーズン（初回ワクチン接種後、2年目のRSウイルスシーズン終了までの期間）の解析。
追跡期間の中央値は17.8ヵ月
※2
有効性（％）＝［1－（プラセボ群に対するアレックスビー群の発症率の比）］×100
年齢層、地域およびシーズンで調整したPoissonモデル
※3
Bonferroni法による調整αを用い、両側97.5％信頼区間を算出
※4
接種15日以降に、RSウイルスのサブタイプAおよび／またはBの感染による下気道疾患の初回発現がみられた症例数
※5
副次目的（検証的副次）の達成基準：両側97.5%信頼区間の下限値が20％を上回る
2回目接種後の有害事象の発現状況―2回目接種の安全性解析対象集団―
副反応［副次評価項目］
特定有害事象（接種部位特定有害事象、全身性特定有害事象）
- 2回目ワクチン接種後4日間の追跡期間（接種当日およびその後の3日間）の日誌による安全性調査を行った結果、すべての特定有害事象は追加接種群327例中208例（63.6%）、単回接種群345例中91例（26.4%）、プラセボ群667例中147例（22.0%）に認められました。
- 接種部位特定有害事象は追加接種群327例中177例（54.1%）、単回接種群345例中33例（9.6%）、プラセボ群51例（7.6%）に認められました。全身性特定有害事象は追加接種群327例中146例（44.6%）、単回接種群345例中74例（21.4%）、プラセボ群667例中121例（18.1%）に認められました。
特定有害事象：ワクチン接種後4日間の追跡期間（接種当日およびその後の3日間）
特定外有害事象、重篤な有害事象およびpIMD［副次評価項目］
- 1回以上接種したすべての被験者（ES）における接種後30日間の追跡期間（接種当日およびその後の29日間）の特定外有害事象※1は、追加接種群4,966例中1,416例（28.5％）、単回接種群4,991例中791例（15.8％）、プラセボ群10,033例中1,495例（14.9％）に認められました。
- 接種後6ヵ月間に報告された重篤な有害事象は、追加接種群210例（4.2%）、単回接種群219例（4.4%）、プラセボ群461例（4.6%）に認められました。
- 接種後6ヵ月間に報告された免疫の関与が疑われる疾患（pIMD）は、追加接種群14例（0.3%）、単回接種群19例（0.4%）、プラセボ群35例（0.3%）に認められました。
- 死亡に至った重篤な有害事象※2は、追加接種群20例（0.4%）、単回接種群26例（0.5%）、プラセボ群41例（0.4%）に認められました。
※1 接種部位および全身性の特定有害事象以外の有害事象
※2 安全性のDLP（データロックポイント：2023年3月31日）までに報告された
製品名はすべて、グラクソ・スミスクライン、そのライセンサー、提携パートナーの登録商標です。
製剤写真及びPDF資料は、患者指導の目的に限りダウンロード頂けます。
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