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BLISS-76試験、BLISS-52試験（第Ⅲ相海外検証試験) [1-3]：試験概要（海外データ）

目 的
SLE患者に対するベンリスタの有効性、安全性及び忍容性、生活の質（QOL）への影響を評価する。有効性については、主要評価項目である52週時のSLE responder index（SRI）4のレスポンダー率において、プラセボに対するベンリスタ10mg/kgの優越性を検証する。

対 象
自己抗体陽性で疾患活動性を有し、既存の標準治療を受けている18歳以上のSLE患者（BLISS-76試験819例、BLISS-52試験865例）

方 法
対象患者を無作為化aして既存治療＋ベンリスタ1 mg/kgb投与群、既存治療＋ベンリスタ10 mg/kg投与群（ベンリスタ併用群）又は既存治療＋プラセボ群（プラセボ併用群）に1：1：1の比で割り付け、既存の標準治療に上乗せして、二重盲検下でベンリスタ1 mg/kg、10 mg/kg又はプラセボを初回、2週間後、4週間後、以降は4週間ごとに、72週時（BLISS-76試験）又は48週時（BLISS-52試験）まで投与し、最終投与4週後まで有効性を評価した。

a：スクリーニング時のSELENA SLEDAIスコア（6～9点 vs. ≧10点）、尿蛋白（＜2 g/24 hr vs. ≧2 g/24 hr）、人種［アフリカ系の子孫又はアメリカ先住民の子孫（AIA） vs. それ以外］を層別因子とした。
b：1 mg/kgは承認用量外であるため、以降は10 mg/kg投与群を「ベンリスタ併用群」と表記する。

BLISS-76試験、BLISS-52試験（第Ⅲ相海外検証試験）：試験概要（海外データ）

評価項目

主要評価項目（検証的な解析）・・・52週時のSRI4レスポンダー率
副次評価項目・・・52週時にSELENA SLEDAIスコアがベースラインから4点以上改善した患者の割合、24週時のPGAスコアのベースラインからの変化率、ベースライン時のステロイド投与量aが＞7.5mg/日であった患者のうち、試験期間に≦7.5mg/日に減量となった患者の割合／ベースライン時のステロイド投与量aが≦7.5mg/日であった患者のうち、試験期間に＞7.5mg/日に増量となった患者の割合（4週ごと）　等
その他の評価項目・・・52週時のFACIT-Fatigueスコアのベースラインからの平均変化量（患者報告アウトカム）　等
安全性評価項目・・・有害事象、臨床検査値の変化、バイタルサイン、免疫原性

解析計画

  • 無作為化された治験薬を1回以上投与されたすべての患者をMITT（Modified intention-to-treat）集団とした。
    特記のない限り、すべての解析はMITT集団を対象とした。
  • 52週時の有効性の主要解析では、以下の患者をTreatment failureと判定しノンレスポンダーとして取り扱った。
    (1)52週時（Day 364）来院より前に試験を中止した患者
    (2)52週時来院の±28日以内に来院しなかった患者
    (3)52週時来院より前に併用禁止薬の投与を受けた、又はSLE治療の規定を超えた変更を行った患者
  • 主要評価項目を支持するために、主要評価項目の3つの構成要素それぞれに該当した患者の割合を評価した。また、52週間のレスポンスの推移を評価するため、SRI4スポンダー率を4週ごとに評価した。
  • BLISS-76試験及びBLISS-52試験の併合解析は、承認申請時の照会事項に対する回答として提出し評価されたデータである。
  • 「52週時のSRI4レスポンダー率」は、投与群、ベースライン時のSELENA SLEDAIスコア（≦9点 vs. ≧10点）、尿蛋白（＜2g/24 hr vs. ≧2g/24 hr）、人種（AIA vs. それ以外）を共変量としたロジスティック回帰分析により解析した。両試験の併合解析の共変量には、試験も加えた。
  • ベースライン時のステロイド投与量a（≦7.5mg/日 vs.＞7.5mg/日）別のサブグループ解析を行うことが事前規定された。

a：プレドニゾロン換算（本邦で承認されているプレドニゾロン錠の用量は1日5mg～60mg）

[1]承認時評価資料：SLE 患者を対象とした海外第Ⅲ相二重盲検並行群間比較試験（点滴静注用製剤、BEL110751 試験、BEL110752 試験）
[2]Furie R et al.: Arthritis Rheum 63: 3918-3930, 2011
利益相反：本試験はGlaxoSmithKlineの支援により行われた。また、著者にGlaxoSmithKlineより助成金、旅費、レビュー費、委員会費、コンサルタント費、講演料、謝礼金の支払いを受けた者が含まれる。
[3]Navarra SV et al.: Lancet 377: 721-731, 2011
利益相反：本試験はGlaxoSmithKlineの支援により行われた。また、著者にGlaxoSmithKlineよりコンサルタント費、謝礼金の支払いを受けた者、GlaxoSmithKlineのデータ・モニタリング委員会のメンバーが含まれる。

BLISS-76試験、BLISS-52試験（第Ⅲ相海外検証試験）:有効性

52週時のSRI4レスポンダー率［主要評価項目（検証的な解析結果）］
52週時のSRI4レスポンダー率は、BLISS-76試験、BLISS-52試験においてベンリスタ併用群とプラセボ併用群で有意差が認められました（BLISS-76試験：調整済みオッズ比 : 1.54、p=0.0167、BLISS-52試験：調整済みオッズ比 : 1.83、p=0.0006、両試験の併合解析：調整済みオッズ比 : 1.68、ロジスティック回帰分析）。

52週時のSRI4レスポンダー率

MITT集団
調整済みオッズ比［95%CI］及びp値：投与群、ベースライン時のSELENA SLEDAIスコア（≦9点 vs. ≧10点）、尿蛋白（＜2 g/24 hr vs. ≧2 g/24 hr）、人種（AIA vs. それ以外）を共変量としたロジスティック回帰分析。両試験の併合解析の共変量には、試験も加えた。
a : 試験結果（52週時）として最終解析結果を示す　　　
b : BLISS-76試験の中間解析結果が含まれている

BLISS-76試験、BLISS-52試験（第Ⅲ相海外検証試験）:安全性

主な副作用（各群における発現割合≧3%）

BLISS-76試験、BLISS-52試験（第Ⅲ相海外検証試験）:安全性　主な副作用（各群における発現割合≧3%）

重篤な有害事象（3例以上に発現）

BLISS-76試験、BLISS-52試験（第Ⅲ相海外検証試験）:安全性　重篤な有害事象（3例以上に発現）

投与中止に至った有害事象（2例以上に発現）

BLISS-76試験、BLISS-52試験（第Ⅲ相海外検証試験）:安全性　投与中止に至った有害事象（2例以上に発現）

死亡

BLISS-76試験、BLISS-52試験（第Ⅲ相海外検証試験）:安全性　死亡

免疫原性（併合解析）

BLISS-76試験、BLISS-52試験（第Ⅲ相海外検証試験）:安全性　免疫原性（併合解析）

※4　抗ベリムマブ抗体が持続性の陽性で、中和分析の結果が得られた患者における値

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セミナー情報

4. 効能又は効果
既存治療で効果不十分な全身性エリテマトーデス

5. 効能又は効果に関連する注意
5.1 過去の治療において、ステロイド、免疫抑制薬等による全身性エリテマトーデスに対する適切な治療を行っても、疾患活動性を有する場合に、本剤を上乗せして投与すること。
5.2 抗核抗体、抗dsDNA抗体等の自己抗体が陽性であることが確認された全身性エリテマトーデス患者に使用すること。
5.3 臨床試験において、重症のループス腎炎又は重症の中枢神経ループスを有する全身性エリテマトーデス患者に対する有効性及び安全性は検討されていない［17.1.1-17.1.4参照＊1］［17.1.1、17.1.2参照＊2］。
5.4 17.臨床成績の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。

6. 用法及び用量
<ベンリスタ点滴静注用120mg・400mg>
 通常、成人及び5歳以上の小児にはベリムマブ（遺伝子組換え）として、1回10mg/kgを初回、2週後、4週後に点滴静注し、以後4週間の間隔で投与する。
<ベンリスタ皮下注200mgオートインジェクター・200mgシリンジ>
(200mgオートインジェクター)
成人
通常、成人にはベリムマブ（遺伝子組換え）として、1回200mgを1週間の間隔で皮下注射する。
小児
通常、5歳以上の小児には、ベリムマブ（遺伝子組換え）として1回200mgを、体重に応じ以下の間隔で皮下注射する。
   40kg以上：1週間の間隔
   15kg以上40kg未満：2週間の間隔
(200mgシリンジ)
成人
通常、成人にはベリムマブ（遺伝子組換え）として、1回200mgを1週間の間隔で皮下注射する。

7. 用法及び用量に関連する注意
<ベンリスタ点滴静注用120mg・400mg>
7.1  本剤による治療反応は、通常投与開始から6ヵ月以内に得られる。6ヵ月以内に治療反応が得られない場合は、本剤の治療計画の継続を慎重に再考すること。
7.2  臨床試験において、本剤と他の生物製剤又はシクロホスファミド静注剤との併用に対する有効性及び安全性は検討されていない。［17.1.1-17.1.4参照］
<ベンリスタ皮下注200mgオートインジェクター・200mgシリンジ>
7.1 本剤による治療反応は、通常投与開始から6ヵ月以内に得られる。6ヵ月以内に治療反応が得られない場合は、本剤の治療計画の継続を慎重に再考すること。
7.2 臨床試験において、本剤と他の生物製剤又はシクロホスファミド静注剤との併用に対する有効性及び安全性は検討されていない。［17.1.1、17.1.2参照］
7.3 5歳以上18歳未満の患者を対象とした臨床試験成績等を踏まえ、1回200mgを1週間の間隔で皮下注射した場合に曝露量が増加する可能性があることを考慮した上で、15歳以上18歳未満で体重40kg未満の患者では、1回200mgを2週間の間隔で皮下注射することも考慮すること。［16.1.2、17.1.2参照]

References

  1. 承認時評価資料：SLE 患者を対象とした海外第Ⅲ相二重盲検並行群間比較試験（点滴静注用製剤、BEL110751 試験、BEL110752 試験）
  2. Furie R et al.: Arthritis Rheum 63: 3918-3930, 2011
    利益相反：本試験はGlaxoSmithKlineの支援により行われた。また、著者にGlaxoSmithKlineより助成金、旅費、レビュー費、委員会費、コンサルタント費、講演料、謝礼金の支払いを受けた者が含まれる。
  3. Navarra SV et al.: Lancet 377: 721-731, 2011
    利益相反：本試験はGlaxoSmithKlineの支援により行われた。また、著者にGlaxoSmithKlineよりコンサルタント費、謝礼金の支払いを受けた者、GlaxoSmithKlineのデータ・モニタリング委員会のメンバーが含まれる。

製品名はすべて、グラクソ・スミスクライン、そのライセンサー、提携パートナーの登録商標です。製剤写真及びPDF資料は、患者指導の目的に限りダウンロード頂けます。

PM-JP-BEL-WCNT-240002 2026.08