会員登録を完了しました
Account activated – pending validation.
Your account has been activated successfully, but we still need to validate you as a healthcare professional. We’ll send you an email with the result of the validation process in the next [five] days.
In the meantime, you can enjoy access to all the latest news, events and resources on our website
臨床成績
本剤は、国際共同試験及び海外試験の成績をもとに承認されているため、一部、本邦の効能・効果、用法・用量外を記載しております。
※ベンリスタの効能・効果、用法・用量については、添付文書をご参照ください。
目的
既存の標準治療に加えてベンリスタ10 mg/kgを投与したときの有効性及び安全性をプラセボと比較する。
有効性については、主要評価項目である52週時のSLE responder index（SRI）4のレスポンダー率において、プラセボに対するベンリスタ10mg/kgの優越性を検証する。
対象
米国リウマチ学会（ACR）基準でSLEと臨床診断され、自己抗体陽性で疾患活動性を有し、既存の標準治療をベースラインから30日以上前に受けている18歳以上のSLE患者705例（日本人60例含む）
● 主な選択基準
SELENA SLEDAI ≧8点
抗核抗体（ANA）ANA検査で2回b陽性
● 主な除外基準
重度の活動性ループス腎炎cを呈する患者
重度の活動性中枢神経系ループスを呈する患者
治療介入を必要とする活動性中枢神経ループス（痙攣発作、精神病、器質的脳症候群、脳血管発作、脳炎又は中枢神経血管炎）を有する患者
方法
対象患者を無作為化dして既存治療＋ベンリスタ群（ベンリスタ併用群、470例）又は既存治療＋プラセボ群（プラセボ併用群、235例）に2：1で割り付け、既存の標準治療に上乗せして、二重盲検下でベンリスタ10 mg/kg又はプラセボを初回、2週間後、4週間後、以降は4週間ごとに48週時まで静脈内投与し52週間観察した。
a：ステロイドは、いずれの群も 24週までは最大用量の制限はなしで新規使用も可能
b：少なくともスクリーニング期にANA力価≧80倍及び／又は抗2本鎖DNA抗体（抗dsDNA抗体）≧30IU/mLが1回陽性
c：随時尿蛋白/クレアチニン比で補正した蛋白尿>6g/24hr又は同等量、血清クレアチニン>2.5mg/dL、又は治験実施計画書で許容されていない急性期治療（シクロホスファミドの静脈内投与等）、血液透析又は大量ステロイド（100mg/日超のプレドニゾロン※1又は同等薬剤）を必要とする活動期腎炎を有した患者
d：無作為化時には層別因子として、スクリーニング時のSELENA SLEDAIスコア（≦9点 vs. ≧10点）、補体（C3及び／又はC4の低値 vs. それ以外）及び国を用いた。
※1. 本邦で承認されているプレドニゾロン錠の用量は1日5mg～60mg
評価項目
主要評価項目
52週時のSLE responder index（SRI）4のレスポンダー※1率
副次評価項目
52週時にSELENA SLEDAIスコアがベースラインから4点以上改善した患者割合 等
その他の評価項目
抗dsDNA抗体のベースラインからの変化率、C3値及びC4値のベースラインからの変化率、SELENA SLEDAIスコアのベースラインからの変化率、52週時のSELENA SLEDAI臓器系別の改善率、初回のSLEフレア（BILAG1A/2Bで定義a）が発現するまでの時間、ステロイド１日投与量のベースラインからの変化量（各評価時点）、ステロイド1日投与量がベースライン7.5mg以下から7.5mg超に増量した患者の割合（各評価時点）、52週時のBILAG臓器系別の改善率 等
a. BILAGでカテゴリーAに悪化した臓器系が1つ以上、又はカテゴリーBに悪化した臓器系が２つ以上
※1．ベースライン時と比較し以下の3項目を全て満たす患者
1. SELENA SLEDAIスコアが4点以上改善（減少）
2. PGAの悪化なし（スコアの増加が0.30点未満）
3. BILAGでカテゴリーAに悪化した臓器系がない、かつカテゴリーBに悪化した臓器系が2つ以上ない
解析計画
- 無作為化された707例のうち治験薬の投与を受けなかった2例を除いた705例をSafety集団とし、中国の1施設で原資料及び疾患評価に問題があったため、Safety集団から当該施設の患者28例を除いた677例をMITT（Modified intention-to-treat）集団とした。特記のない限り、すべての安全性の解析はSafety集団を対象とし、すべての有効性の解析はMITT集団を対象とした。
- 52週時の有効性の主要解析では、以下の患者をTreatment failureと判定しノンレスポンダーとして取り扱った。
1. 52週時（Day 364）来院より前に試験を中止した患者
2. 52週時来院の±28日以内に来院しなかった患者
3. 52週時来院より前に併用禁止薬の投与を受けた、又はSLE治療の規定を超えた変更を行った患者 - 有効性の評価項目については、事前に規定した順序に基づく階層的な評価を行うこととし、以下の3つのファミリーに分けた。
主要評価項目：52週時のSRI4レスポンダー率
副次評価項目（疾患活動性の評価）：52週時にSELENA SLEDAIスコアが4点以上改善した患者の割合 等
副次評価項目（疾患コントロールの評価）：ステロイド1日投与量が7.5 mg/日以下に減少、及び／又はベースラインから50%以上減少した日数 等 - 主要評価項目を支持するために、主要評価項目の3つの構成要素それぞれに該当した患者の割合を評価した。また、52週間のレスポンスの推移を評価するため、SRI4レスポンダー率を各評価時点で評価した。
- 抗dsDNA抗体についてはベースライン時に抗dsDNA抗体陽性を示した患者、補体についてはベースライン時に補体低値（C3又はC4）aを示した患者に関するサブグループ解析を行うことが事前規定された。
- ベースラインのSELENA SLEDAI臓器系別スコア別のサブグループ解析を行うことが事前規定された。
- ベースラインのBILAG臓器系別スコア別のサブグループ解析を行うことが事前規定された。
- ステロイド1日投与量がベースライン7.5mg／日以下の患者を対象としてサブグループ解析を行うことが事前規定された。
a：C3<90 mg/dL、C4<10 mg/dL
【効能・効果】既存治療で効果不十分な全身性エリテマトーデス
※効能・効果に関連する使用上の注意については効能・効果をご参照ください
用法・用量に関連する使用上の注意
3.本剤による治療反応は、通常投与開始から6ヵ月以内に得られる。6ヶ月以内に治療反応が得られない場合は、本剤の治療計画の継続を慎重に再考すること。
承認時評価資料：SLE患者を対象とした国際共同第III相二重盲検並行群間比較試験（点滴静注用製剤、BEL113750試験）
※1. Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus National Assessment SLE Disease Activity Index
※2. British Isles Lupus Assessment Group
※3. Physician Global Assessment
Furie RA et al.: Arthritis Rheum 61: 1143-1151, 2009
MITT集団
p値：投与群、ベースライン時のSELENA SLEDAIスコア（≦9点 vs. ≧10点）、補体（C3及び／又はC4の低値 vs. それ以外）、国を共変量としたロジスティック回帰分析
7. 用法及び用量に関連する注意
7.1 本剤による治療反応は、通常投与開始から6ヵ月以内に得られる。6ヵ月以内に治療反応が得られない場合は、本剤の治療計画の継続を慎重に再考すること。
承認時評価資料：SLE患者を対象とした国際共同第III相二重盲検並行群間比較試験（点滴静注用製剤、BEL113750試験）
＊：p=0.0058 ＊＊：p=0.0043 ＊＊＊：p<0.0001
注：同じ臓器系のスコアがベースライン時と比べて減少していた場合を改善と定義した。
注：ベンリスタ併用群とプラセボ併用群との比較には、Fisherの直接確率検定を用いた。
a. ベースライン時に該当する臓器系でスコア0点超の患者。各臓器系で記載している症状は、ベースライン時に最も多く見られた項目を記載。
b. 発熱を含む。
承認時評価資料：SLE患者を対象とした国際共同第III相二重盲検並行群間比較試験（点滴静注用製剤、BEL113750試験）
調整済みハザード比［95%CI］：0.57［0.42-0.77］、p=0.0003
MITT集団
調整済みハザード比［95%CI］及びp値：ベースライン時のSELENA SLEDAIスコア（≦9点 vs. ≧10点）補体（C3及び／又はC4の低値 vs. それ以外）、国を共変量としたCox比例ハザードモデル
a. BILAG で定義したフレア(ベースラインからカテゴリーAに悪化した臓器系が1つ以上、又はカテゴリーBに悪化した臓器系が2つ以上）
カテゴリーA:高疾患活動性で、大量のステロイドと免疫抑制薬の併用が必要な状態
カテゴリーB:中等度疾患活動性で、少量のステロイドや抗炎症薬などの対症療法が必要な状態
承認時評価資料：SLE患者を対象とした国際共同第III相二重盲検並行群間比較試験（点滴静注用製剤、BEL113750試験）
MITT集団
p値：投与群、ベースライン時のステロイド投与量、SELENA SLEDAIスコア（≦9点 vs. ≧10点）、補体（C3及び／又はC4の低値 vs. それ以外）、国を共変量としたANCOVAモデル
注：1日当たりの平均ステロイド投与量（mg/日）はプレドニゾロン量で換算した（本邦で承認されているプレドニゾロン錠の用量は1日5mg～60mg）。
ベースライン時のステロイド平均投与量
ベンリスタ併用群: 16.03 mg/日
プラセボ併用群: 17.15 mg/日
承認時評価資料：SLE患者を対象とした国際共同第III相二重盲検並行群間比較試験（点滴静注用製剤、BEL113750試験）
Safety集団
MedDRA18.1/J18.1
重篤な有害事象
● ベンリスタ併用群； 58/470例（12.3%）に認められた。ベンリスタ併用群又はプラセボ併用群のいずれかの群で2例以上に発現した重篤な有害事象のうち、ベンリスタ併用群でみられたものは、帯状疱疹6/470例（1.3％）、ループス腎炎5/470例（1.1％）、肺炎、虫垂炎、急性腎盂腎炎、腎不全、発熱、腹痛、子宮平滑筋腫、肝機能異常 各2/470例（0.4％）であった。
● プラセボ併用群； 43/235例（18.3%）に認められた。ベンリスタ併用群又はプラセボ併用群のいずれかの群で2例以上に発現した重篤な有害事象のうち、プラセボ併用群でみられたものは、ループス腎炎5/235例（2.1％）、発熱4/235例（1.7％）、帯状疱疹、肺感染、サルモネラ性敗血症、蛋白尿、SLE関節炎 各2/235例（0.9％）、肺炎1/235例（0.4％）であった。
投与中止に至った有害事象
● ベンリスタ併用群； 29/470例（6.2％）に認められた。そのうち2例以上に発現が認められたものは、腎不全3/470例（0.6％）、発熱、ループス腎炎 各2/470例（0.4％）であった。
● プラセボ併用群； 22/235例（9.4％）に認められた。そのうち2例以上に発現が認められたものは、発熱、ループス腎炎 各3/235例
（1.3％）、肺感染2/235例（0.9％）であった。
死亡
● ベンリスタ併用群； 本試験において死亡例は報告されなかった。
● プラセボ併用群； 死亡例は1例報告され（呼吸不全）、治験薬との因果関係はないが、原疾患との因果関係があると判定された。
承認時評価資料：SLE患者を対象とした国際共同第III相二重盲検並行群間比較試験（点滴静注用製剤、BEL113750試験）
製品名はすべて、グラクソ・スミスクライン、そのライセンサー、提携パートナーの登録商標です。
製剤写真及びPDF資料は、患者指導の目的に限りダウンロード頂けます。