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臨床成績

本剤は、国際共同試験及び海外試験の成績をもとに承認されているため、一部、本邦の効能・効果、用法・用量外を記載しております。
※ベンリスタの効能・効果、用法・用量については、添付文書をご参照ください。

BLISS-NEA試験(第III相国際共同試験):試験概要

承認時評価資料:SLE患者を対象とした国際共同第III相二重盲検並行群間比較試験(点滴静注用製剤、BEL113750試験)

試験プロトコール

ベンリスタ BLISS-NEA試験プロトコール

目的

既存の標準治療に加えてベンリスタ10 mg/kgを投与したときの有効性及び安全性をプラセボと比較する。

有効性については、主要評価項目である52週時のSLE responder index(SRI)4のレスポンダー率において、プラセボに対するベンリスタ10mg/kgの優越性を検証する。

対象

米国リウマチ学会(ACR)基準でSLEと臨床診断され、自己抗体陽性で疾患活動性を有し、既存の標準治療をベースラインから30日以上前に受けている18歳以上のSLE患者705例(日本人60例含む)

● 主な選択基準
SELENA SLEDAI ≧8点
抗核抗体(ANA)ANA検査で2回
b陽性
● 主な除外基準
重度の活動性ループス腎炎
cを呈する患者
重度の活動性中枢神経系ループスを呈する患者

治療介入を必要とする活動性中枢神経ループス(痙攣発作、精神病、器質的脳症候群、脳血管発作、脳炎又は中枢神経血管炎)を有する患者

方法

対象患者を無作為化dして既存治療+ベンリスタ群(ベンリスタ併用群、470例)又は既存治療+プラセボ群(プラセボ併用群、235例)に2:1で割り付け、既存の標準治療に上乗せして、二重盲検下でベンリスタ10 mg/kg又はプラセボを初回、2週間後、4週間後、以降は4週間ごとに48週時まで静脈内投与し52週間観察した。

a:ステロイドは、いずれの群も 24週までは最大用量の制限はなしで新規使用も可能
b:少なくともスクリーニング期にANA力価≧80倍及び/又は抗2本鎖DNA抗体(抗dsDNA抗体)≧30IU/mLが1回陽性
c:随時尿蛋白/クレアチニン比で補正した蛋白尿>6g/24hr又は同等量、血清クレアチニン>2.5mg/dL、又は治験実施計画書で許容されていない急性期治療(シクロホスファミドの静脈内投与等)、血液透析又は大量ステロイド(100mg/日超のプレドニゾロン※1又は同等薬剤)を必要とする活動期腎炎を有した患者
d:無作為化時には層別因子として、スクリーニング時のSELENA SLEDAIスコア(≦9点 vs. ≧10点)、補体(C3及び/又はC4の低値 vs. それ以外)及び国を用いた。

※1. 本邦で承認されているプレドニゾロン錠の用量は1日5mg~60mg

評価項目

主要評価項目

52週時のSLE responder index(SRI)4のレスポンダー※1

副次評価項目

52週時にSELENA SLEDAIスコアがベースラインから4点以上改善した患者割合 等

その他の評価項目

抗dsDNA抗体のベースラインからの変化率、C3値及びC4値のベースラインからの変化率、SELENA SLEDAIスコアのベースラインからの変化率、52週時のSELENA SLEDAI臓器系別の改善率、初回のSLEフレア(BILAG1A/2Bで定義a)が発現するまでの時間、ステロイド1日投与量のベースラインからの変化量(各評価時点)、ステロイド1日投与量がベースライン7.5mg以下から7.5mg超に増量した患者の割合(各評価時点)、52週時のBILAG臓器系別の改善率 等

a.  BILAGでカテゴリーAに悪化した臓器系が1つ以上、又はカテゴリーBに悪化した臓器系が2つ以上
※1.ベースライン時と比較し以下の3項目を全て満たす患者

1. SELENA SLEDAIスコアが4点以上改善(減少)
2. PGAの悪化なし(スコアの増加が0.30点未満)
3. BILAGでカテゴリーAに悪化した臓器系がない、かつカテゴリーBに悪化した臓器系が2つ以上ない
 

解析計画

  • 無作為化された707例のうち治験薬の投与を受けなかった2例を除いた705例をSafety集団とし、中国の1施設で原資料及び疾患評価に問題があったため、Safety集団から当該施設の患者28例を除いた677例をMITT(Modified intention-to-treat)集団とした。特記のない限り、すべての安全性の解析はSafety集団を対象とし、すべての有効性の解析はMITT集団を対象とした。
  • 52週時の有効性の主要解析では、以下の患者をTreatment failureと判定しノンレスポンダーとして取り扱った。
    1. 52週時(Day 364)来院より前に試験を中止した患者
    2. 52週時来院の±28日以内に来院しなかった患者
    3. 52週時来院より前に併用禁止薬の投与を受けた、又はSLE治療の規定を超えた変更を行った患者
  • 有効性の評価項目については、事前に規定した順序に基づく階層的な評価を行うこととし、以下の3つのファミリーに分けた。
    主要評価項目:52週時のSRI4レスポンダー率
    副次評価項目(疾患活動性の評価):52週時にSELENA SLEDAIスコアが4点以上改善した患者の割合 等
    副次評価項目(疾患コントロールの評価):ステロイド1日投与量が7.5 mg/日以下に減少、及び/又はベースラインから50%以上減少した日数 等
  • 主要評価項目を支持するために、主要評価項目の3つの構成要素それぞれに該当した患者の割合を評価した。また、52週間のレスポンスの推移を評価するため、SRI4レスポンダー率を各評価時点で評価した。
  • 抗dsDNA抗体についてはベースライン時に抗dsDNA抗体陽性を示した患者、補体についてはベースライン時に補体低値(C3又はC4)aを示した患者に関するサブグループ解析を行うことが事前規定された。
  • ベースラインのSELENA SLEDAI臓器系別スコア別のサブグループ解析を行うことが事前規定された。
  • ベースラインのBILAG臓器系別スコア別のサブグループ解析を行うことが事前規定された。
  • ステロイド1日投与量がベースライン7.5mg/日以下の患者を対象としてサブグループ解析を行うことが事前規定された。

a:C3<90 mg/dL、C4<10 mg/dL

【効能・効果】既存治療で効果不十分な全身性エリテマトーデス
※効能・効果に関連する使用上の注意については効能・効果をご参照ください
用法・用量に関連する使用上の注意
3.本剤による治療反応は、通常投与開始から6ヵ月以内に得られる。6ヶ月以内に治療反応が得られない場合は、本剤の治療計画の継続を慎重に再考すること。

承認時評価資料:SLE患者を対象とした国際共同第III相二重盲検並行群間比較試験(点滴静注用製剤、BEL113750試験)

SRI(SLE Responder Index)4レスポンダーは、SELENA SLEDAI、BILAG、PGAから構成される、病態の悪化を伴わない疾患活動性の改善を評価する尺度です

SRI4定義

※1. Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus National Assessment SLE Disease Activity Index
※2. British Isles Lupus Assessment Group
※3. Physician Global Assessment

Furie RA et al.: Arthritis Rheum 61: 1143-1151, 2009

【BLISS-NEA試験(第III相国際共同試験)】
[主要評価項目:検証的な解析結果] 52週時のSRI4レスポンダー率は、ベンリスタ併用群で53.8%、プラセボ併用群で40.1%でした 
(p=0.0001、ロジスティック回帰分析)
SRI4レスポンダー率は、ベンリスタ併用群とプラセボ併用群で12週時から52週時まで有意差が認められました (p<0.05、ロジスティック回帰分析)

ベンリスタ BLISS-NEA試験 SRI4レスポンダー率の推移

MITT集団
p値:投与群、ベースライン時のSELENA SLEDAIスコア(≦9点 vs. ≧10点)、補体(C3及び/又はC4の低値 vs. それ以外)、国を共変量としたロジスティック回帰分析

7. 用法及び用量に関連する注意
7.1 本剤による治療反応は、通常投与開始から6ヵ月以内に得られる。6ヵ月以内に治療反応が得られない場合は、本剤の治療計画の継続を慎重に再考すること。

承認時評価資料:SLE患者を対象とした国際共同第III相二重盲検並行群間比較試験(点滴静注用製剤、BEL113750試験)

【BLISS-NEA試験(第III相国際共同試験)】
52週時のSELENA SLEDAI臓器系別改善率は、筋骨格系、腎系、免疫系で
ベンリスタ併用群とプラセボ併用群間に有意差が認められました

(p=0.0058, p=0.0043, p=0.0001、Fisherの直接確率検定)

ベンリスタ BLISS-NEA試験SELENA SLEDAI臓器系別の改善率

*:p=0.0058 **:p=0.0043 ***:p<0.0001
注:同じ臓器系のスコアがベースライン時と比べて減少していた場合を改善と定義した。
注:ベンリスタ併用群とプラセボ併用群との比較には、Fisherの直接確率検定を用いた。
a. ベースライン時に該当する臓器系でスコア0点超の患者。各臓器系で記載している症状は、ベースライン時に最も多く見られた項目を記載。
b. 発熱を含む。

承認時評価資料:SLE患者を対象とした国際共同第III相二重盲検並行群間比較試験(点滴静注用製剤、BEL113750試験)

【BLISS-NEA試験(第III相国際共同試験)】
52週間におけるフレアの累積発現率は、 ベンリスタ併用群と
プラセボ併用群で有意差が認められました

( p=0.0003、Cox比例ハザードモデル)

ベンリスタ BLISS-NEA試験フレアが発現するまでの時間

調整済みハザード比[95%CI]:0.57[0.42-0.77]、p=0.0003
MITT集団
調整済みハザード比[95%CI]及びp値:ベースライン時のSELENA SLEDAIスコア(≦9点 vs. ≧10点)補体(C3及び/又はC4の低値 vs. それ以外)、国を共変量としたCox比例ハザードモデル

a. BILAG で定義したフレア(ベースラインからカテゴリーAに悪化した臓器系が1つ以上、又はカテゴリーBに悪化した臓器系が2つ以上)
カテゴリーA:高疾患活動性で、大量のステロイドと免疫抑制薬の併用が必要な状態
カテゴリーB:中等度疾患活動性で、少量のステロイドや抗炎症薬などの対症療法が必要な状態

承認時評価資料:SLE患者を対象とした国際共同第III相二重盲検並行群間比較試験(点滴静注用製剤、BEL113750試験)

【BLISS-NEA試験(第III相国際共同試験)】
ステロイド1日投与量のベースラインからの変化量は、ベンリスタ併用群とプラセボ併用群で、8週時から52週時まで有意差が認められました

(p<0.05、ANCOVAモデル)

ベンリスタ BLISS-NEA試験ステロイド投与量の変化

MITT集団
p値:投与群、ベースライン時のステロイド投与量、SELENA SLEDAIスコア(≦9点 vs. ≧10点)、補体(C3及び/又はC4の低値 vs. それ以外)、国を共変量としたANCOVAモデル
注:1日当たりの平均ステロイド投与量(mg/日)はプレドニゾロン量で換算した(本邦で承認されているプレドニゾロン錠の用量は1日5mg~60mg)。

ベースライン時のステロイド平均投与量

ベンリスタ併用群: 16.03 mg/日
プラセボ併用群: 17.15 mg/日

承認時評価資料:SLE患者を対象とした国際共同第III相二重盲検並行群間比較試験(点滴静注用製剤、BEL113750試験)

【BLISS-NEA:BEL113750試験(第III相国際共同試験 )】
ベンリスタ併用時においてよく見られた有害事象は、上気道感染65例(13.8%)、鼻咽頭炎(11.9%)、ウイルス性上気道感染34/470例(7.2%)などでした

 ベンリスタ BLISS-NEA試験 有害事象

Safety集団
MedDRA18.1/J18.1

重篤な有害事象
● ベンリスタ併用群; 58/470例(12.3%)に認められた。ベンリスタ併用群又はプラセボ併用群のいずれかの群で2例以上に発現した重篤な有害事象のうち、ベンリスタ併用群でみられたものは、帯状疱疹6/470例(1.3%)、ループス腎炎5/470例(1.1%)、肺炎、虫垂炎、急性腎盂腎炎、腎不全、発熱、腹痛、子宮平滑筋腫、肝機能異常 各2/470例(0.4%)であった。

● プラセボ併用群; 43/235例(18.3%)に認められた。ベンリスタ併用群又はプラセボ併用群のいずれかの群で2例以上に発現した重篤な有害事象のうち、プラセボ併用群でみられたものは、ループス腎炎5/235例(2.1%)、発熱4/235例(1.7%)、帯状疱疹、肺感染、サルモネラ性敗血症、蛋白尿、SLE関節炎 各2/235例(0.9%)、肺炎1/235例(0.4%)であった。

投与中止に至った有害事象
● ベンリスタ併用群; 29/470例(6.2%)に認められた。そのうち2例以上に発現が認められたものは、腎不全3/470例(0.6%)、発熱、ループス腎炎 各2/470例(0.4%)であった。

● プラセボ併用群; 22/235例(9.4%)に認められた。そのうち2例以上に発現が認められたものは、発熱、ループス腎炎 各3/235例
(1.3%)、肺感染2/235例(0.9%)であった。

死亡
● ベンリスタ併用群; 本試験において死亡例は報告されなかった。

● プラセボ併用群; 死亡例は1例報告され(呼吸不全)、治験薬との因果関係はないが、原疾患との因果関係があると判定された。

承認時評価資料:SLE患者を対象とした国際共同第III相二重盲検並行群間比較試験(点滴静注用製剤、BEL113750試験)

【BLISS-NEA試験(第III相国際共同試験)】
注目すべき有害事象として特定した感染症(日和見感染等)の発現割合はベンリスタ併用群で7.7%、プラセボ併用群で8.5%でした

ベンリスタ BLISS-NEA試験 感染症

Safety集団
MedDRA18.1/J18.1
a. 治験担当医師による判定
b. すべての帯状疱疹が再発性又は播種性に分類されるものではない。

承認時評価資料:SLE患者を対象とした国際共同第III相二重盲検並行群間比較試験(点滴静注用製剤、BEL113750試験)

製品名はすべて、グラクソ・スミスクライン、そのライセンサー、提携パートナーの登録商標です。
製剤写真及びPDF資料は、患者指導の目的に限りダウンロード頂けます。