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海外第III相試験
MEA115575試験（SIRIUS試験）
経口ステロイド薬減量試験（海外データ）（検証試験）
［ヌーカラ皮下注用100mg（気管支喘息）承認時評価資料：MEA115575試験］
［Bel EH et al：N Engl J Med 2014；371（13）, 1189-1197］
利益相反：著者にグラクソ・スミスクライン（株）の社員4名が含まれた。また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン（株）が負担した。
（1）試験概要
目的
経口ステロイド薬投与中の重症喘息患者を対象に、維持療法としての経口ステロイド薬用量の減量効果に関して、ヌーカラ併用療法のプラセボに対する優越性を検証する。
対象
12歳以上の重症喘息患者135例
※1
本邦におけるフルチカゾンプロピオン酸エステルの用法及び用量は、成人には通常200μg/日、最大投与量800μg/日。小児には通常100μg/日、最大投与量200μg/日であった。
方法
多施設共同、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、並行群間比較試験。
最適化期間（−3～−8週）において、経口ステロイド薬の用量を有効最低用量に調節した後、ヌーカラ100mg群またはプラセボ群に無作為に割り付け、それぞれ投与開始（0週）から4週間ごとに計6回（0〜20週）皮下投与した。経口ステロイド薬減量期間（4〜20週）において4週間ごとに経口ステロイド薬の減量を評価し、規定の減量スケジュールに従って減量を行った。下表に示す条件に該当した場合は減量を行わなかった。
本試験の最後の維持期間（20〜24週）では、経口ステロイド薬の用量調節を行わず、経口ステロイド薬用量を維持した。なお、本試験期間中は、現行の喘息管理治療薬の併用を継続した。
経口ステロイド薬の減量を実施しない条件
※2
ベースラインにおける朝のピークフロー値、1晩当たりの夜間覚醒回数および1日当たりの救済薬の使用回数は、無作為化割り付け日（Visit3）の前の電子日記に入力された7項目から得られた情報を基に算出した。
試験デザイン
※3
経口ステロイド薬用量の最適化期間中に喘息の増悪が起こった患者については10週間に延長
※4
維持期間完了後に非盲検延長試験に移行しなかった患者のみ実施
評価項目
有効性評価項目
〈主要評価項目〉
〈副次評価項目〉
〈その他の評価項目〉
安全性評価項目
薬物動態評価項目
薬力学評価項目
解析計画
試験薬が1回以上投与された被験者から構成された集団（ITT）を解析対象とした。有意水準は別の指定がない限り片側2.5%（両側5%の有意水準）で維持した。有効性の主要評価項目は比例オッズモデル（順序ロジスティック回帰分析）を用いて解析した。このモデルには経口ステロイド薬減量率に関する各カテゴリーの被験者数を、投与群、地理的地域、ベースライン時の経口ステロイド薬使用期間（＜5年 vs. ≧5年）およびベースライン時の経口ステロイド薬用量（最適化された用量）を共変量として含めた。主要評価項目においてプラセボ群に対するヌーカラ100mg群の優越性を検証した。なお、有効性の副次評価項目以降の解析は多重性を調整していない。
維持期間中（20～24週）における経口ステロイド薬の1日投与量のベースラインからの減量率の中央値に関連して、Visitごとに測定し算出した。
24週時におけるACQ-5スコアのベースラインからの平均変化量に関連して、週ごとに測定し算出した。
（2）有効性（海外データ）
1） 経口ステロイド薬の減量効果
（i）
維持期間中（20～24週）における経口ステロイド薬のベースラインからの減量率［検証的解析結果］：「90%以上、100%以下」、「75%以上、90%未満」、「50%以上、75%未満」、「0%超、50%未満」、「経口ステロイド薬の減量なし、20～24週に喘息コントロール不良、または試験薬の投与中止」（主要評価項目）
維持期間中（20～24週）における経口ステロイド薬のベースラインからの減量率において、プラセボ群に対するヌーカラ100mg群の優越性が検証されました（p＝0.008、比例オッズモデル注））。
維持期間中（20～24週）における経口ステロイド薬のベースラインからの減量率（ITT集団）
注）
投与群、地理的地域、ベースライン時の経口ステロイド薬使用期間（＜5年 vs. ≧5年）およびベースライン時の経口ステロイド薬用量（最適化された用量）を共変量とした比例オッズモデル（順序ロジスティック回帰分析）
（ii）
維持期間中（20～24週）における経口ステロイド薬の1日投与量のベースラインからの減量率の中央値（副次評価項目）および推移
維持期間中（20～24週）における経口ステロイド薬の1日投与量のベースラインからの減量率（中央値）は、ヌーカラ100mg群50.0%、プラセボ群0.0%でした（Wilcoxon順位和検定）。
経口ステロイド薬の1日投与量のベースラインからの減量率の中央値および推移（ITT集団）
※1 最適化期間中の喘息症状の発現または喘息増悪の発現により設定した。
※2 維持期間では、用量調節を行わず、経口ステロイド薬用量を維持した。
維持期間中（20～24週）における経口ステロイド薬の1日投与量のベースラインからの減量率の中央値（ITT集団）
注）Wilcoxon順位和検定
維持期間中（20～24週）における経口ステロイド薬の1日投与量がベースライン時に比べ50%以上減量した患者の割合（副次評価項目）
維持期間中（20～24週）における経口ステロイド薬の1日投与量がベースライン時に比べ50%以上減量した患者の割合は、ヌーカラ100mg群54%、プラセボ群33%でした（2値ロジスティック回帰モデル注））。
維持期間中（20～24週）における経口ステロイド薬の1日投与量がベースライン時に比べ50%以上減量した
患者の割合（ITT集団）
注）
投与群、地理的地域、ベースライン時の経口ステロイド薬使用期間（＜5年 vs. ≧5年）およびベースライン時の経口ステロイド薬用量（最適化された用量）を共変量とした2値ロジスティック回帰モデル
2）QOLへの影響
24週時におけるSGRQスコアのベースラインからの平均変化量（その他の評価項目）
呼吸器関連の生活の質（QOL）の指標であるSGRQスコアのベースラインからの平均変化量は、24週時において、ヌーカラ100mg群－8.8ポイント、プラセボ群－3.1ポイントでした（共分散分析注））。
24週時におけるSGRQスコアのベースラインからの平均変化量（ITT集団）
注）
ベースライン時のSGRQスコア、投与群、地理的地域、ベースライン時の経口ステロイド薬使用期間（＜5年 vs. ≧5年）およびベースライン時の経口ステロイド薬用量（最適化された用量）を共変量とした共分散分析
St. George’s Respiratory Questionnaire（SGRQ）
呼吸器疾患特異的なQOL評価指標である自己記入式質問票1）。質問票は、症状、活動、（日常生活への）影響の3つのカテゴリーから構成され、合計50の質問項目を含む。0～100点の範囲で、スコアが高いほど健康関連QOLが低いと判断される。臨床的に意義のある最小差は4である2）。
1）Jones PW et al：Am Rev Respir Dis 1992；145（6）, 1321-1327
2）Jones PW：Eur Respir J 2002；19（3）, 398-404
3）喘息コントロールへの影響
24週時におけるACQ-5スコアのベースラインからの平均変化量（その他の評価項目）およびACQ-5スコアの推移
喘息コントロールの指標であるACQ-5スコアのベースラインからの平均変化量は、24週時において、ヌーカラ100mg群－0.61ポイントと臨床的に意義のある最小差（－0.5）を上回りました（反復測定混合モデル注））。
24週時におけるACQ-5スコアのベースラインからの平均変化量（ITT集団）
注）
ベースライン時のACQ-5スコア（ベースライン値）、来院、投与群、地理的地域、ベースライン時の経口ステロイド薬使用期間（＜5年 vs.≧ 5年）およびベースライン時の経口ステロイド薬用量（最適化された用量）、さらに来院とベースライン値および来院と投与群の交互作用項を共変量とした反復測定混合モデル
ACQ-5スコアの推移（ITT集団）
Asthma Control Questionnaire（ACQ）-5
喘息のコントロールを測定する自己記入式質問票1）。質問票は症状に関する5つの質問項目（それぞれの項目に対して0～6の7段階）で構成され、スコアの平均値で判断する。スコアが高いほどコントロールが不良と判断され、臨床的に意義のある最小差は0.5である2）。
1）Juniper EF et al：Respir Med 2005；99（5）, 553-558
2）Juniper EF et al：Eur Respir J 1999；14（4）, 902-907
（3）本試験における安全性（海外データ）
副作用の発現率は、ヌーカラ100mg群30%（21/69例）、プラセボ群18%（12/66例）でした。主な副作用（いずれかの群で3例以上に発現）は、頭痛（各5例7%、3例5%）、悪心（各2例3%、3例5%）および注射部位反応（各3例4%、2例3%）でした。重篤な副作用の発現は認められませんでした。
投与中止に至った有害事象は、ヌーカラ100mg群で蕁麻疹、左脚ブロック、注射部位反応の3例、プラセボ群で重篤な有害事象（胃腸出血1例、前立腺癌1例）および血管浮腫の3例に発現しました。死亡は、プラセボ群で1例（胃腸出血および誤嚥）に認められましたが、試験薬剤との因果関係はありませんでした。
副作用発現状況
MedDRA Version 15.0/J Version 17.0
製品名はすべて、グラクソ・スミスクライン、そのライセンサー、提携パートナーの登録商標です。
製剤写真及びPDF資料は、患者指導の目的に限りダウンロード頂けます。
PM-JP-MPL-WCNT-210007 2025.11
