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臨床成績（気管支喘息）
DREAM試験
海外第II/III相試験
MEA112997試験（DREAM試験）
用量設定試験/喘息増悪評価試験（海外データ）
（1）試験概要
目的
成人および青少年のコントロール不良な重症難治性喘息患者を対象として、3用量（75、250および750mg）のメポリズマブ（遺伝子組換え）を52週間静脈内投与したときの有効性および安全性に基づき、用量反応性を検討する。さらに、血中好酸球数、血清インターロイキン5（IL-5）および誘発喀痰中好酸球数に対するメポリズマブの薬力学的効果を検討する。
対象
12歳以上の重症難治性喘息患者616例
- Visit1前12ヵ月以内に高用量の吸入ステロイド薬による継続的な治療を必要とした患者
- 長時間作用性β2刺激薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬またはテオフィリン等の長期管理薬の併用を必要とする患者
- 気管支拡張薬投与前のFEV1値が予測値の80％未満またはピークフロー値の日内変動が20％超で示される持続性気道閉塞が確認された患者
- 好酸球性と考えられる気道炎症が認められる患者、またはVisit1前12ヵ月以内に経口ステロイド薬または全身性ステロイド薬による治療を必要とする喘息増悪が2回以上認められた患者
方法
多施設共同、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、並行群間比較、用量反応試験。
既存治療に上乗せして、メポリズマブ75、250、750mg群またはプラセボ群に無作為に割り付け、それぞれ投与開始（0週）から4週間ごとに計13回（0～48週）静脈内投与注）した。
注）海外で実施された臨床試験MEA114092試験から、メポリズマブ75mg静脈内投与はメポリズマブ100mg皮下投与に相当する。
日本では、メポリズマブ静脈内投与（75mg、250mg、750mg）は未承認。
試験デザイン
評価項目
有効性評価項目
〈主要評価項目〉
- 経口/全身性ステロイド薬による治療注）、入院および/または救急外来の受診が必要であると治験責任医師が判断した喘息症状の悪化により定義される臨床的に重要な喘息の発現頻度
注）経口ステロイド薬による維持療法を受けている患者で経口ステロイド薬を必要とする喘息増悪とは、維持療法で使用している経口/全身性ステロイド薬の用量の2倍以上を3日間以上投与した場合。
〈副次評価項目〉
- 臨床的に重要な喘息増悪の初回発現までの期間
- 入院（気管内挿管および集中治療室入室を含む）または救急外来の受診を要する喘息増悪の発現頻度
- すべての喘息増悪（臨床的に重要な喘息増悪および治験責任医師が判断した喘息増悪）の発現頻度
- 入院または救急外来の受診を要する喘息増悪の初回発現までの期間
- すべての喘息増悪（臨床的に重要な喘息増悪および治験責任医師が判断した喘息増悪）の初回発現までの期間
- 52週間の治療期間における気管支拡張薬投与前のFEV1値のベースラインからの平均変化量
- 喘息コントロールに関するアンケート（Asthma Control Questionnaire：ACQ）スコアのベースラインからの平均変化量
〈ヘルスアウトカムの評価項目〉
- Asthma Quality of Life Questionnaire（AQLQ）スコアのベースラインからの平均変化量
安全性評価項目
- 有害事象
- 臨床検査（生化学検査および血液学的検査）
- バイタルサイン（脈拍数および血圧）
- 12誘導心電図
薬力学評価項目
- 血中好酸球数の推移
- 誘発喀痰中好酸球数の推移
解析計画
ITT集団を対象として解析した。有意差検定は、有意水準両側5％で実施した。
本試験の主要評価項目は、喘息増悪回数が負の2項確率分布に従い、その平均値が共変量と「対数リンク」関数で関連していると仮定して、一般化線形モデルを用いて解析した。モデルには、投与群、ベースラインの吸入ステロイド薬、地域、試験開始前の増悪回数およびベースラインの疾患重症度を共変量として含めた。
なお、メポリズマブの効果の違いを予測するベースライン特性、血中好酸球数と喀痰中好酸球数の相関について、サブグループ解析を行うことを事前に規定した。
［承認時評価資料：MEA112997試験］
［Pavord ID et al：Lancet 2012；380（9842）, 651-659］
利益相反：著者にグラクソ・スミスクライン（株）の社員2名が含まれた。
また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン（株）が負担した。
（2）有効性（海外データ）
1）好酸球に対する作用
好酸球数の推移（薬力学評価項目）
血中好酸球数の推移（ITT集団）
海外で実施された臨床試験MEA114092試験から、メポリズマブ75mg静脈内投与はメポリズマブ100mg皮下投与に相当する。
日本では、メポリズマブ静脈内投与（75mg、250mg、750mg）は未承認。
［承認時評価資料：臨床薬理試験(MEA112997試験)］
［Pavord ID et al：Lancet 2012；380（9842）, 651-659］
利益相反：著者にグラクソ・スミスクライン（株）の社員2名が含まれた。
また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン（株）が負担した。
2）喘息増悪抑制効果
（1）臨床的に重要な喘息増悪の累積発現回数（主要評価項目）
臨床的に重要な喘息増悪の累積発現回数（ITT集団）
注）投与群、地理的地域、ベースライン時の経口ステロイド薬による維持療法(ある vs. なし)、試験開始前1年間における喘息増悪の発現頻度およびベースライン時のFEV1の予測値に対する割合を共変量とし、負の2項確率分布を仮定した一般化線形モデル
海外で実施された臨床試験MEA114092試験から、メポリズマブ75mg静脈内投与はメポリズマブ100mg皮下投与に相当する。
日本では、メポリズマブ静脈内投与（75mg、250mg、750mg）は未承認。
［承認時評価資料：MEA112997試験］
［Pavord ID et al：Lancet 2012；380（9842）, 651-659］
利益相反：著者にグラクソ・スミスクライン（株）の社員2名が含まれた。
また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン（株）が負担した。
（2）ベースラインの好酸球数に対する臨床的に重要な喘息増悪※の頻度（主要評価項目：サブグループ解析）
ベースラインの好酸球数に対する臨床的に重要な喘息増悪※の頻度（Post-hocのモデル解析*）
＊:投与群、ベースライン時のOCS使用の有無、地域、試験組入れ12ヵ月前に認められた喘息増悪の発現回数（2回、3回、4回以上）、投与開始時の血中好酸球数および投与群と投与開始時の血中好酸球数との交互作用を説明変数とし、観察期間（対数）をオフセット変数とした負の2項分布モデルで解析し、covariate modelingを適応した。
注）海外で実施された臨床試験MEA114092試験から、メポリズマブ75mg静脈内投与はメポリズマブ100mg皮下投与に相当する。
日本では、メポリズマブ静脈内投与（75mg、250mg、750mg）は未承認。
［承認時評価資料：MEA112997試験］
［Ortega HG et al：Lancet Respir Med 2016；4（7）, 549-556一部改変］
利益相反：著者にはグラクソ・スミスクライン（株）がアドバイザリーボード料、講演料、コンサルタント料、研究費を支払った者が含まれ、グラクソ・スミスクライン（株）の
社員5名が含まれた。
また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン（株）が負担した。
（3）本試験における安全性（海外データ）
副作用の発現率は、メポリズマブ75mg群18%(28/153例)、メポリズマブ250mg群19%(29/152例)、メポリズマブ750mg群21%(33/156例)、プラセボ群17%(26/155例)であった。主な副作用はいずれの群も注入に伴う反応および頭痛であった。重篤な副作用は2件認められ、その内訳はメポリズマブ250mg群の網状赤血球数減少１件およびメポリズマブ750mg群の上室性頻脈1件であった。投与中止に至った副作用は認められなかった。死亡は、メポリズマブ250mg群で2例(喘息1例、急性膵炎/敗血症性ショック1例)、メポリズマブ750mg群で1例(窒息)が認められたが、いずれの事象も試験薬剤との因果関係はなかった。
［承認時評価資料：MEA112997試験］
［Pavord ID et al：Lancet 2012；380（9842）, 651-659］
利益相反：著者にグラクソ・スミスクライン（株）の社員2名が含まれた。
また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン（株）が負担した。
本剤は、国際共同第III相試験および海外第III相試験の成績をもとに承認されました。このため、一部承認外の用法・用量を含む成績を掲載しています。
国際共同第III相試験
MEA115588試験（MENSA試験）
喘息増悪評価試験（日本人を含む海外データ）（検証試験）
（1）試験概要
目的
成人および青少年のコントロール不良な重症喘息患者を対象として、4週間間隔でヌーカラ100mg皮下投与またはメポリズマブ75mg静脈内投与したときの有効性を、臨床的に重要な喘息増悪の発現頻度を指標にプラセボに対する優越性を検証する。
対象
高用量の吸入ステロイド薬およびその他の長期管理薬を併用しているにもかかわらず喘息増悪をきたす12歳以上の重症喘息患者576例（日本人50例を含む）
- 血中好酸球数が試験開始時（Visit1）に150cells/μL以上の患者、またはVisit1前12ヵ月間に300cells/μL以上が認められた患者
- Visit1 前12ヵ月間に全身性ステロイド薬の投与を必要とする喘息増悪が2回以上みられた患者
- Visit1 に気道狭窄が確認された患者［18歳以上：気管支拡張薬投与前のFEV1値が予測値の80％未満、12～17歳：気管支拡張薬投与前のFEV1値が予測値の90％未満またはFEV1/FVC比0.8未満］
方法
多施設共同、無作為化、プラセボ対照、ダブルダミー、二重盲検、並行群間比較試験。
ヌーカラ100mg群（皮下）、メポリズマブ75mg群（静脈内注））またはプラセボ群（皮下および静脈内）に無作為に割り付け、それぞれ投与開始（0週）から4週間ごとに計8回（0～28週）投与した。なお、本試験参加までの維持療法は継続した。
注）海外で実施された臨床試験MEA114092試験から、メポリズマブ75mg静脈内投与はメポリズマブ100mg皮下投与に相当する。
日本では、メポリズマブ75mg静脈内投与は未承認。
試験デザイン
※治療期間完了後に非盲検延長試験に移行しなかった患者のみ実施
評価項目
有効性評価項目
〈主要評価項目〉
- 32週間における臨床的に重要な喘息増悪の発現頻度
臨床的に重要な喘息増悪：
全身性ステロイド薬の投与および／または入院、および／または救急外来の受診を要する喘息の悪化
全身性ステロイド薬の投与：
静注または経口ステロイド薬を3日以上投与した場合あるいは1回以上筋肉内投与をした場合。全身性ステロイド薬による維持療法を受けている患者については、維持投与量の2倍以上の投与量が3日以上必要となった場合。
〈副次評価項目〉
- 入院（気管内挿管およびICU入室を含む）または救急外来の受診を要する喘息増悪の発現頻度
- 入院を要する喘息増悪の発現頻度
- 32週時における気管支拡張薬投与前のFEV1値のベースラインからの平均変化量
- 32週時における呼吸器疾患に関する質問票（St. George’s Respiratory Questionnaire：SGRQ）スコアのベースラインからの平均変化量
〈その他の評価項目〉
- 32週時における喘息コントロールに関するアンケート（Asthma Control Questionnaire：ACQ-5）スコアのベースラインからの平均変化量
- 朝のピークフロー値のベースラインからの平均変化量、等
安全性評価項目
- 32週間の治療期間に報告された全身性反応（アレルギー反応／過敏症および非アレルギー反応）および局所性反応を含む有害事象
- 32週間の治療期間における血液学的および血液生化学的パラメータ
- バイタルサイン（収縮期および拡張期血圧、脈拍数）
- 12誘導心電図
薬物動態評価項目
- メポリズマブの血漿中濃度
薬力学評価項目
- 血中好酸球数の推移
解析計画
治験薬が1回以上投与された被験者で構成される集団（Modified ITT集団）を解析対象とした。試験全体の有意水準は、片側2.5％（両側5％の有意水準）で維持した。有効性の主要評価項目は、負の2項確率分布に従うと仮定し、一般化線形モデルを用いて解析した。このモデルには、投与群、地理的地域、ベースライン時の経口ステロイド薬による維持療法（ある vs. なし）、試験開始前1年間における喘息増悪の発現頻度（順序変数として）およびFEV1の予測値に対する割合を共変量として含めた。
なお、主要評価項目について、血中好酸球数別のサブグループ解析を実施することを事前に規定した。
また、主要評価項目については、2つの対比較に対し、Hochberg法により多重性を調整した。主要な副次評価項目である①入院または救急外来の受診を要する喘息増悪の発現頻度、②入院を要する喘息増悪の発現頻度、③32週時における気管支拡張薬投与前のFEV1値のベースラインからの平均変化量、④32週時におけるSt. George’s Respiratory Questionnaire（SGRQ）スコアのベースラインからの平均変化量について、主要評価項目、①～④の順に階層が設定されたステップダウン法および上位の評価項目において2つの対比較がいずれも統計学的に有意となった場合にのみ下位の評価項目へ移行した。ただし、Hochberg法は主要評価項目に対してのみ適用し、主要な副次評価項目における2つの対比較間の多重性は調整しないこととした。
［承認時評価資料：MEA115588試験］
［Ortega HG et al：N Engl J Med 2014；371（13）, 1198-1207］
利益相反：著者にグラクソ・スミスクライン（株）の社員4名が含まれた。
また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン（株）が負担した。
32週間における臨床的に重要な喘息増悪の発現頻度（Modified ITT集団）
(2) 入院または救急外来の受診を要する喘息増悪の発現頻度（副次評価項目）
32週間における入院または救急外来の受診を要する喘息増悪の発現頻度は、ヌーカラ100mg群0.08回/年、プラセボ群0.20回/年であり、ヌーカラ100mg群でプラセボ群と比較して有意に減少しました（p＝0.015、一般化線形モデル注1） ）。
32週間における入院または救急外来の受診を要する喘息増悪の発現頻度（Modified ITT集団）
(3) 入院を要する喘息増悪の発現頻度（副次評価項目）
32週間における入院を要する喘息増悪の発現頻度は、ヌーカラ100mg群0.03回/年、プラセボ群0.10回/年でした。
32週間における入院を要する喘息増悪の発現頻度（Modified ITT集団）
注2）ヌーカラ100mg群/プラセボ群
◆日本では、メポリズマブ75mg静脈内投与は未承認のためデータは掲載していません。
［承認時評価資料：MEA115588試験］
［Ortega HG et al：N Engl J Med 2014；371（13）, 1198-1207］
2）呼吸機能への影響
(1)気管支拡張薬投与前のFEV1値のベースラインからの平均変化量（副次評価項目）
32週時における気管支拡張薬投与前のFEV1値のベースラインからの変化量は、ヌーカラ100mg群183mL、プラセボ群86mLでした。
32週時における気管支拡張薬投与前のFEV1値のベースラインからの変化量（Modified ITT集団）
◆日本では、メポリズマブ75mg静脈内投与は未承認のためデータは掲載していません。
［承認時評価資料：MEA115588試験］
［Ortega HG et al：N Engl J Med 2014；371（13）, 1198-1207］
気管支拡張薬投与前のFEV1値の推移━変化量━（Modified ITT集団）
◆日本では、メポリズマブ75mg静脈内投与は未承認のためデータは掲載していません。
［承認時評価資料：MEA115588試験］
［Ortega HG et al：N Engl J Med 2014；371（13）, 1198-1207］
3） QOLへの影響
(1) SGRQスコアのベースラインからの平均変化量（副次評価項目）
呼吸器関連の生活の質（QOL）の指標であるSGRQスコアのベースラインからの変化量は、32週時において、ヌーカラ100mg群－16.0ポイント、プラセボ群－9.0ポイントでした。
32週時におけるSGRQスコアのベースラインからの変化量（Modified ITT集団）
◆日本では、メポリズマブ75mg静脈内投与は未承認のためデータは掲載していません。
［承認時評価資料：MEA115588試験］
［Ortega HG et al：N Engl J Med 2014；371（13）, 1198-1207］
4） 喘息コントロールへの影響
(1) ACQ-5スコアのベースラインからの平均変化量（その他の評価項目）
喘息コントロールの指標であるACQ-5スコアのベースラインからの変化量は、32週時において、ヌーカラ100mg群−0.94ポイント、プラセボ群−0.50ポイントでした。
32週時におけるACQ-5スコアのベースラインからの変化量（Modified ITT集団）
◆日本では、メポリズマブ75mg静脈内投与は未承認のためデータは掲載していません。
［承認時評価資料：MEA115588試験］
［Ortega HG et al：N Engl J Med 2014；371（13）, 1198-1207］
ACQ-5スコアの推移━変化量━（Modified ITT集団）
◆日本では、メポリズマブ75mg静脈内投与は未承認のためデータは掲載していません。
［承認時評価資料：MEA115588試験］
［Ortega HG et al：N Engl J Med 2014；371（13）, 1198-1207］
（3）本試験における安全性（日本人を含む海外データ）
副作用の発現率は、ヌーカラ100mg群20％（39/194例）、メポリズマブ75mg群17％（33/191例）、プラセボ群16％（30/191例）でした。主な副作用は、注射部位反応（各7％、2％、3％）、頭痛（各4％、4％、2％）、および疲労（各2％、1％、2％）でした。重篤な副作用はヌーカラ100mg群に帯状疱疹1例、プラセボ群にてんかん1例が発現しました。投与中止に至った副作用はプラセボ群にてんかん１例が発現しました。死亡は、プラセボ群で１例（交通事故）に認められましたが、交通事故が試験薬剤により引き起こされたという因果関係はありませんでした。
［承認時評価資料：MEA115588試験］
［Ortega HG et al：N Engl J Med 2014；371（13）, 1198-1207］
MedDRA Version 16.1/J Version 17.0
注）海外で実施された臨床試験MEA114092試験から、メポリズマブ75mg静脈内投与はメポリズマブ100mg皮下投与に相当する。
日本では、メポリズマブ75mg静脈内投与は未承認。
［承認時評価資料：MEA115588試験］
［Ortega HG et al：N Engl J Med 2014；371（13），1198-1207］
海外第III相試験
MEA115575試験（SIRIUS試験）
経口ステロイド薬減量試験（海外データ）（検証試験）
（1）試験概要
目的
経口ステロイド薬投与中の重症喘息患者を対象に、維持療法としての経口ステロイド薬用量の減量効果に関して、ヌーカラ併用療法のプラセボに対する優越性を検証する。
対象
12歳以上の重症喘息患者135例
- 試験開始時（Visit1）前6ヵ月間に全身性ステロイド薬（prednisone換算5.0～35mg/日）および高用量の吸入ステロイド薬[18歳以上：フルチカゾンプロピオン酸エステル（FP）換算880μg/日以上※1、12～17歳：FP換算440μg/日以上※1]による維持療法を継続的に受けている患者
※1 本邦におけるフルチカゾンプロピオン酸エステルの用法・用量は、成人には通常200μg/日、最大投与量800μg/日です。
小児には通常100μg/日、最大投与量200μg/日です。
- ステロイド薬による維持療法に併用して、3ヵ月以上にわたり追加の長期管理薬を使用している患者、または過去12ヵ月間に連続3ヵ月以上にわたり追加の長期管理薬を使用し効果不十分である患者
- 血中好酸球数がVisit1〜3に150cells/μL以上の患者、またはVisit3の12ヵ月以内に300cells/μL以上が認められた患者
方法
多施設共同、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、並行群間比較試験。
最適化期間（−3～−8週）において、経口ステロイド薬の用量を有効最低用量に調節した後、ヌーカラ100mg群またはプラセボ群に無作為に割り付け、それぞれ投与開始（0週）から4週間ごとに計6回（0〜20週）皮下投与した。経口ステロイド薬減量期間（4〜20週）において4週間ごとに経口ステロイド薬の減量を評価し、規定の減量スケジュールに従って減量を行った。下表に示す条件に該当した場合は減量を行わなかった。
本試験の最後の維持期間（20〜24週）では、経口ステロイド薬の用量調節を行わず、経口ステロイド薬用量を維持した。なお、本試験期間中は、現行の喘息管理治療薬の併用を継続した。
経口ステロイド薬の減量を実施しない条件
試験デザイン
評価項目
有効性評価項目
〈主要評価項目〉
- 維持期間中（20〜24週）に喘息コントロールを維持した状態での経口ステロイド薬の減量率（ベースラインとの比較）：｢90％以上、100％以下｣、｢75％以上、90％未満｣、｢50％以上、75％未満｣、｢0％超、50％未満｣、｢経口ステロイド薬の減量なし、20～24週に喘息コントロール不良、または試験薬の投与中止｣
〈副次評価項目〉
- 維持期間中に経口ステロイド薬の1日投与量がベースライン時に比べ50％以上減量した患者の割合
- 維持期間中に経口ステロイド薬の1日投与量が5mg以下に減量した患者の割合
- 維持期間中に経口ステロイド薬の用量が0mgとなった患者の割合
- 維持期間中における経口ステロイド薬の1日投与量のベースラインからの減量率の中央値
〈その他の評価項目〉
- 臨床的に重要な喘息増悪の発現頻度
- 24週間における呼吸器疾患に関する質問票（St. George’s Respiratory Questionnaire：SGRQ）スコアのベースラインからの平均変化量
- 24週時における喘息コントロールに関するアンケート（Asthma Control Questionnaire-5：ACQ-5）スコアのベースラインからの平均変化量、等
安全性評価項目
- 全身性反応（アレルギー反応／過敏症および非アレルギー反応）および局所性反応
- 経口ステロイド薬維持療法の長期使用に伴う特有の有害事象（毒性および離脱症状）
- 血液学的および生化学的パラメータ
- バイタルサインおよび体重
- 12誘導心電図
薬物動態評価項目
- プロスペクティブに選択したメポリズマブの曝露量の共変量に関する母集団薬物動態解析
薬力学評価項目
- 血中好酸球数の推移
解析計画
治験薬が1回以上投与された被験者から構成された集団（ITT）を解析対象とした。有意水準は別の指定がない限り片側2.5％（両側5％の有意水準）で維持した。有効性の主要評価項目は比例オッズモデル（順序ロジスティック回帰分析）を用いて解析した。このモデルには経口ステロイド薬減量率に関する各カテゴリーの被験者数を、投与群、地理的地域、ベースライン時の経口ステロイド薬使用期間（<5年 vs. ≧5年）およびベースライン時の経口ステロイド薬用量（最適化された用量）を共変量として含めた。
［承認時評価資料：MEA115575試験］
［Bel EH et al：N Engl J Med 2014；371（13）, 1189-1197］
利益相反：著者にグラクソ・スミスクライン（株）の社員4名が含まれた。
また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン（株）が負担した。
（2）有効性（海外データ）
1） 経口ステロイド薬の減量効果
(1) カテゴリー別にみた経口ステロイド薬のベースラインからの減量率（主要評価項目）
20～24週における経口ステロイド薬のベースラインからの減量率において、プラセボ群に対するヌーカラ100mg群の優越性が検証された（p＝0.008、比例オッズモデル注））。
20～24週における経口ステロイド薬のベースラインからの減量率：カテゴリー別（ITT集団)
(2) 経口ステロイド薬1日投与量のベースラインからの減量率（副次評価項目）
20〜24週における経口ステロイド薬の1日投与量のベースラインからの減量率（中央値）は、ヌーカラ100mg群50.0％、プラセボ群0.0％であり、有意な差を示しました（p＝0.007、Wilcoxon順位和検定）。
経口ステロイド薬の1日投与量のベースラインからの減量率の推移（ITT集団）
20～24週における経口ステロイド薬1日投与量のベースラインからの減量率の中央値（ITT集団）
注）Wilcoxon順位和検定
［承認時評価資料：MEA115575試験］
［Bel EH et al：N Engl J Med 2014；371（13）, 1189-1197より改変］
(3) 経口ステロイド薬1日投与量がベースライン時に比べ50％以上減量した患者の割合（副次評価項目）
20～24週に経口ステロイド薬の1日投与量がベースライン時に比べ50％以上減量した患者の割合は、ヌーカラ100mg群54％、プラセボ群33％であり、有意な差を示しました（p＝0.027、2値ロジスティック回帰モデル注） ）。
20〜24週における経口ステロイド薬1日投与量がベースライン時に比べ50％以上減量した患者の割合（ITT集団）
(4) 経口ステロイド薬1日投与量が5mg以下に減量した患者の割合（副次評価項目）
20～24週に経口ステロイド薬の1日投与量が5mg以下に減量した患者の割合は、ヌーカラ100mg群54％、プラセボ群32％であり、有意な差を示しました（p＝0.025、2値ロジスティック回帰モデル注） ）。
20〜24週における経口ステロイド薬1日投与量が5mg以下に減量した患者の割合（ITT集団）
2） 喘息増悪抑制効果
臨床的に重要な喘息増悪の発現頻度（その他の評価項目）
24週間における臨床的に重要な喘息増悪※の発現頻度は、ヌーカラ100mg群1.44回/年、プラセボ群2.12回/年であり、ヌーカラ100mg群でプラセボ群と比較して有意に減少しました（p＝0.042、一般化線形モデル注1） ）。
※全身性ステロイド薬の投与および／または入院、および／または救急外来の受診を要する喘息の悪化
24週間における臨床的に重要な喘息増悪の発現頻度（ITT集団）
3） QOLへの影響
SGRQスコアのベースラインからの平均変化量（その他の評価項目）
呼吸器関連の生活の質（QOL）の指標であるSGRQスコアのベースラインからの変化量は、24週時において、ヌーカラ100mg群－8.8ポイント、プラセボ群－3.1ポイントであり、ヌーカラ100mg群でプラセボ群と比較して有意な変化が認められました（p＝0.019、共分散分析注） ）。
24週時におけるSGRQスコアのベースラインからの変化量（ITT集団）
4） 喘息コントロールへの影響
(1) ACQ-5スコアのベースラインからの平均変化量（その他の評価項目）
喘息コントロールの指標であるACQ-5スコアのベースラインからの変化量は、24週時において、ヌーカラ100mg群－0.61ポイントと臨床的に意義のある最小差（－0.5）を上回り、プラセボ群に比べヌーカラ100mg群で有意な差を示しました（p＝0.004、反復測定混合モデル注） ）。
24週時におけるACQ-5スコアのベースラインからの変化量（ITT集団）
ACQ-5スコアの推移（ITT集団）
［承認時評価資料：MEA115575試験］
［Bel EH et al：N Engl J Med 2014；371（13）, 1189-1197］
（3）本試験における安全性（海外データ）
副作用の発現率は、ヌーカラ100mg群30％（21/69例）、プラセボ群18％（12/66例）でした。主な副作用（両群合わせて2例以上に発現）は、頭痛（各7％、5％）、悪心（各3％、5％）および注射部位反応（各4％、3％）でした。重篤な副作用の発現は認められませんでした。
投与中止に至った有害事象は、ヌーカラ100mg群で蕁麻疹、左脚ブロック、注射部位反応の3例、プラセボ群で重篤な有害事象（胃腸出血１例、前立腺癌１例）および血管浮腫の3例に発現しました。死亡は、プラセボ群で１例（胃腸出血および誤嚥）に認められましたが、試験薬剤との因果関係はありませんでした。
MedDRA Version 15.0/J Version 17.0
［承認時評価資料：MEA115575試験］
［Bel EH et al：N Engl J Med 2014；371（13）, 1189-1197］
MUSCA試験
海外第IIIb相試験（海外データ）
（1）試験概要
目的
好酸球性の重症喘息患者における疾患特異的健康関連QOLに対するヌーカラの効果をSGRQを指標として検討するとともに、肺機能および喘息症状に対するヌーカラの効果について評価を行う。
対象
12歳以上の重症喘息患者551例
- Visit1前の12ヵ月間、高用量の吸入ステロイド薬による維持療法に併用して、3ヵ月以上にわたり追加の長期管理薬を使用したにもかかわらず、過去12ヵ月間に全身性ステロイド薬の投与を必要とする喘息増悪（経口ステロイド薬による維持療法で治療中の患者については、用量の2倍以上の増量を必要とする喘息増悪）が2回以上みられた患者
- 気道狭窄が確認された患者[気管支拡張薬投与前のFEV1値が予測値の80％未満（18歳以上）、または90%未満（12～17歳）]
- 血中好酸球数がVisit 1に150cells/μL以上の患者、またはVisit 1前12ヵ月間に300cells/μL以上が認められた患者
方法
多施設共同、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、並行群間試験。
ヌーカラ100mg群またはプラセボ群に無作為に割り付け、それぞれ投与開始（0週）から4週間ごとに計6回（0～20週）皮下投与した。なお、本試験参加までの維持療法は継続した。
試験デザイン
評価項目
有効性評価項目
〈主要評価項目〉
24週時におけるSGRQ総スコアのベースラインからの平均変化量
〈副次評価項目〉
- 24週時における気管支拡張薬投与前のFEV1値のベースラインからの平均変化量
- SGRQ総スコアがベースラインから4ポイント以上低下した患者の割合
- ACQ-5スコアのベースラインからの平均変化量
〈その他の評価項目〉
- ドメインごとのSGRQスコア[症状、活動、（日常生活への）影響]
- 24週時においてACQ-5スコアがベースラインから0.5ポイント以上低下した患者の割合
- 24週時における気管支拡張薬投与前の努力性肺活量（FVC）のベースラインからの平均変化量
- 気管支拡張薬投与前のFEF25-75%（努力性肺活量の25～75%の呼気中の努力呼気流量）のベースラインからの平均変化量
- 24週間における喘息増悪（全身性ステロイド薬の投与や救急外来受診または入院を必要とする増悪）の発現頻度
安全性評価項目
- 有害事象および重篤な有害事象
- 12誘導心電図
- 免疫原性
解析計画
治験薬が1回以上投与された被験者で構成される集団（modified ITT集団）を解析対象とした。試験全体の有意水準は、片側2.5%（両側5%の有意水準）で維持した。連続変数による評価項目は、反復測定混合モデルを用いて解析した。このモデルには、投与群、ベースライン値、地理的地域、ベースライン時の経口ステロイド薬による維持療法、試験開始前1年間における喘息増悪、ベースライン時のFEV1の予測値に対する割合（肺機能測定時には除く）、さらに来院とベースライン値および来院と投与群の交互作用項を共変量として含めた。SGRQ総スコアがベースラインから4ポイント以上低下した患者の割合、ACQ-5スコアがベースラインから0.5ポイント以上低下した患者の割合は、ロジスティック回帰モデルを用いて解析を行った。このモデルには、ベースライン値、地理的地域、ベースライン時の経口ステロイド薬による維持療法、試験開始前1年間における喘息増悪、ベースライン時のFEV1の予測値に対する割合を共変量として含めた。喘息増悪の発現頻度については、負の二項回帰を用いて解析を行った。このモデルには、地理的地域、ベースライン時の経口ステロイド薬による維持療法、試験開始前1年間における喘息増悪、ベースライン時のFEV1の予測値に対する割合を共変量として含めた。
ベースライン時の好酸球数による評価項目への影響は、対応する評価項目の主要分析に準じ、調整済み単変量モデルを用いて事前規定されているPost-hoc解析を行った。
［Chupp GL et al：Lancet Respir Med 2017；5（5）, 390-400］
利益相反：著者にグラクソ・スミスクライン（株）の社員5名が含まれた。
また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン（株）が負担した。
（2）有効性（海外データ）
1）QOLへの影響
（1）24週間におけるSGRQ総スコアのベースラインからの平均変化量の推移（主要評価項目）
24週間におけるSGRQ総スコアのベースラインからの平均変化量の推移（modified ITT集団）
St. George’s Respiratory Questionnaire（SGRQ）
呼吸器疾患特異的なQOL評価指標である自己記入式質問票。 [1]質問票は、症状、活動、（日常生活への）影響の3つのカテゴリーから構成され、合計50の質問項目を含む。0～100点の範囲で、スコアが高いほど健康関連QOLが低いと判断される。臨床的に意義のある最小差は4である。 [2]
[1] Jones PW et al：Am Rev Respir Dis 1992；145（6）, 1321-1327
[2] Jones PW：Eur Respir J 2002；19（3）, 398-404
注1）最小二乗平均値±標準誤差
注2）投与群、ベースライン値、地理的地域、ベースライン時の経口ステロイド薬による維持療法、試験開始前1年間における喘息増悪、ベースライン時のFEV1の予測値に対する割合、さらに来院とベースライン値および来院と投与群の交互作用項を共変量とした反復測定混合モデル
［Chupp GL et al：Lancet Respir Med 2017；5（5）, 390-400］
利益相反：著者にグラクソ・スミスクライン（株）の社員5名が含まれた。
また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン（株）が負担した。
（2）24週間におけるSGRQスコアのベースラインからの平均変化量の推移（その他の評価項目）
24週間におけるSGRQスコアのベースラインからの平均変化量の推移（modified ITT集団）
注1）最小二乗平均値±標準誤差
注2）投与群、ベースライン値、地理的地域、ベースライン時の経口ステロイド薬による維持療法、試験開始前1年間における喘息増悪、ベースライン時のFEV1の予測値に対する割合、さらに来院とベースライン値および来院と投与群の交互作用項を共変量とした反復測定混合モデル
［Chupp GL et al：Lancet Respir Med 2017；5（5）, 390-400］
利益相反：著者にグラクソ・スミスクライン（株）の社員5名が含まれた。
また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン（株）が負担した。
2）呼吸機能への影響
24週間における気管支拡張薬投与前FEV1値のベースラインからの平均変化量の推移（副次評価項目）
24週間における気管支拡張薬投与前FEV1値のベースラインからの平均変化量の推移（modified ITT集団）
注1）最小二乗平均値±標準誤差
注2）投与群、ベースライン値、地理的地域、ベースライン時の経口ステロイド薬による維持療法、試験開始前1年間における喘息増悪、さらに来院とベースライン値および来院と投与群の交互作用項を共変量とした反復測定混合モデル
［Chupp GL et al：Lancet Respir Med 2017；5（5）, 390-400］
利益相反：著者にグラクソ・スミスクライン（株）の社員5名が含まれた。
また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン（株）が負担した。
3）喘息コントロールへの影響
24週間におけるACQ-5スコアのベースラインからの平均変化量の推移（副次評価項目）
24週間におけるACQ-5スコアのベースラインからの平均変化量の推移（modified ITT集団）
注1）最小二乗平均値±標準誤差
注2）投与群、ベースライン値、地理的地域、ベースライン時の経口ステロイド薬による維持療法、試験開始前1年間における喘息増悪、ベースライン時のFEV1の予測値に対する割合、さらに来院とベースライン値および来院と投与群の交互作用項を共変量とした反復測定混合モデル
［Chupp GL et al：Lancet Respir Med 2017；5（5）, 390-400］
利益相反：著者にグラクソ・スミスクライン（株）の社員5名が含まれた。
また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン（株）が負担した。
4）喘息増悪抑制効果
喘息増悪の発現頻度（その他の評価項目）
喘息増悪の発現頻度（modified ITT集団）
注1）地理的地域、ベースライン時の経口ステロイド薬による維持療法、試験開始前1年間における喘息増悪、ベースライン時のFEV1の予測値に対する割合を共変量とした負の二項回帰
注2）メポリズマブ100mg群/プラセボ群
［Chupp GL et al：Lancet Respir Med 2017；5（5）, 390-400］
利益相反：著者にグラクソ・スミスクライン（株）の社員5名が含まれた。
また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン（株）が負担した。
（3）本試験における安全性（海外データ）
| プラセボ群 （n＝278） |
ヌーカラ100mg群 （n＝273） |
|
|---|---|---|
| 有害事象（全体） | ||
| On treatment | 207（74％） | 192（70％） |
| 薬剤と関連する有害事象 | 25（9％） | 31（11％） |
| 投与中止に至った有害事象 | 3（1％） | 2（＜1％） |
| 重篤な有害事象 | ||
| On treatment | 22（8％） | 15（5％） |
| 致死的 | 0 | 0 |
| 発現率5％以上の有害事象 | ||
| 頭痛 | 59（21％） | 45（16％） |
| 鼻咽頭炎 | 46（17％） | 31（11％） |
| 背部痛 | 18（6％） | 13（5％） |
| 上気道感染 | 14（5％） | 17（6％） |
| 関節痛 | 18（6％） | 9（3％） |
| 喘息 | 15（5％） | 8（3％） |
| 全身性反応および注射部位反応 | ||
| 全身性反応 | 2（＜1％） | 2（＜1％） |
| 注射部位反応 | 6（2％） | 7（3％） |
| アナフィラキシー | 1（＜1％） | 0 |
| 心血管系有害事象 | ||
| 不整脈 | 6（2％） | 2（＜1％） |
| 深部静脈血栓症 | 0 | 1（＜1％） |
例数（％）
［Chupp GL et al：Lancet Respir Med 2017；5（5）, 390-400］
利益相反：著者にグラクソ・スミスクライン（株）の社員5名が含まれた。
また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン（株）が負担した。
国際共同第III相試験
好酸球性の最重症喘息患者※における安全性と有効性の評価試験（日本人を含む海外データ）
（1）試験概要
目的
好酸球性の最重症喘息患者※におけるヌーカラの安全性および有効性を検討する。
対象
MENSA試験またはSIRIUS試験への登録前に、生命を脅かす、あるいは身体を著しく衰弱させる好酸球性の最重症喘息であり、COSMOS試験を完遂している患者339例。MENSA試験、SIRIUS試験、COSMOS試験においてヌーカラ治療による臨床的ベネフィットが明確であり、COSMEX試験前の8ヵ月間に吸入ステロイド薬500μｇ/日以上を投与した患者。
方法
多施設共同、非盲検試験。
COSMOS試験終了後、追加治療としてヌーカラ100mg/回の皮下投与を開始し、約4週間に1回投与し最長172週間継続した。なお、本試験参加までの維持療法は継続し、その用量は治験責任（分担）医師の判断で本試験期間中に調整された。
試験デザイン
評価項目
〈主要評価項目〉
- 安全性
- 有害事象、重篤な有害事象および特に注目すべき有害事象の発現頻度
- 有効性
- 年間喘息増悪発現率
〈副次評価項目〉
- 安全性
- 効果不十分または有害事象による中止例数
- 抗メポリズマブ抗体および中和抗体の出現
- 有効性
- 喘息コントロールに関するアンケート（Asthma Control Questionnaire-5：ACQ-5）スコア
- 気管支拡張薬投与前のFEV1値
- 経口ステロイド薬の1日投与量
解析計画
COSMEX試験においてヌーカラが1回以上投与されたすべての患者を有効性および安全性解析の解析対象とした。
COSMOS試験とCOSMEX試験の間の治療中断期間にばらつきがあり、 ヌーカラの効果は、治療を中止してから約3ヵ月後に減弱するため、COSMOS試験からCOSMEX試験までの投与間隔が12週以下（連続治療群）または12週超（治療中断あり群）の2つのグループに患者を分類した。
年間喘息増悪発現率は、治療に対する時間（対数）をオフセット変数とした負の二項一般化線形モデルを用いて解析した。7日未満の断続した増悪の発現は、同一の喘息増悪の継続とみなした。
［Khurana S et al：Clin Ther 2019；41（10），2041-2056.e5］
利益相反：著者にグラクソ・スミスクライン（株）の社員4名が含まれた。また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン（株）が負担した。
（2）安全性（海外データ）
1）注目すべき有害事象の概略（主要評価項目）
| ヌーカラ 100mg皮下投与 （N＝339） |
|
|---|---|
| 全身反応a | 2例（0.6％） |
| アレルギー/過敏反応 | 2例（0.6％） |
| 非アレルギー反応 | 0（0） |
| アナフィラキシーb | 0（0） |
| 局所注射部位反応a | 14例（4％） |
| すべての感染症c | 282例（83％） |
| 重篤な感染症 | 20例（6％） |
| 日和見感染症d | 15例（4％） |
| 新生物c | 20例（6％） |
| 悪性腫瘍e | 8例（2％） |
| 心機能障害c | 15例（4％） |
| 重篤な心臓障害 | 6例（2％） |
| 重篤な心臓、血管および血栓塞栓症イベントf | 7例（2％） |
| 重篤な虚血性イベントg | 3例（0.9％） |
a：全身反応または局所注射部位反応に関するデータ収集のために設計された電子カルテにおいて、治験担当医師によって診断された
b：アナフィラキシーに関するSampson基準※1を満たす全身反応を呈したと治験担当医師によって判断されたもの
c：すべての感染症はSOCにおける感染症および寄生虫症のすべて、新生物はSOCにおける悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）のすべて、心臓障害はSOCにおける心臓障害のすべてを含む
d：生物学的療法において、日和見感染と判断される病原体のリストに基づく※2
e：新生物はSOCおよび標準MedDRAクエリにおける悪性腫瘍および詳細不明の新生物（嚢胞やポリープを含む）のすべてとした
f：重篤な心臓、血管および血栓塞栓症イベントは、SOCにおける心臓障害、SOCおよび標準MedDRAクエリにおける血管障害とした
g：重篤な虚血性イベントのサブセットは標準MedDRAクエリによって分類された
SOC：器官大分類
※1 Sampson HA et a l：J Allergy Clin Immunol；117（2）, 391-397
※2 Winthrop KL et al：Ann Rheum Dis；74（12）, 2107-2116
［Khurana S et al：Clin Ther 2019；41（10），2041-2056.e5］
利益相反：著者にグラクソ・スミスクライン（株）の社員4名が含まれた。また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン（株）が負担した。
2）治療中＞10％の患者に発現した有害事象（主要評価項目）
有害事象発現率（N＝339）
| 発現例数 | |
|---|---|
| 鼻咽頭炎 | 143例（42％） |
| 喘息 | 77例（23％） |
| 気管支炎 | 64例（19％） |
| 上気道感染症 | 64例（19％） |
| 副鼻腔炎 | 62例（18％） |
| 頭痛 | 57例（17％） |
| インフルエンザ | 44例（13％） |
| 背部痛 | 42例（12％） |
［Khurana S et al：Clin Ther 2019；41（10），2041-2056.e5］
利益相反：著者にグラクソ・スミスクライン（株）の社員4名が含まれた。また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン（株）が負担した。
3）治療中＞1例に発現した重篤な有害事象（主要評価項目）
有害事象発現率（N＝347）
| 発現例数 | |
|---|---|
| 喘息 | 34例（10％） |
| 肺炎 | 6例（2％） |
| 鼻ポリープ | 4例（1％） |
| 気道感染症 | 3例（0.9％） |
| 足の骨折 | 3例（0.9％） |
| 下気道感染症 | 3例（0.9％） |
| 骨壊死 | 2例（0.6％） |
| 骨折 | 2例（0.6％） |
| 胃食道逆流症 | 2例（0.6％） |
| 低ナトリウム血症 | 2例（0.6％） |
| インフルエンザ | 2例（0.6％） |
［Khurana S et al：Clin Ther 2019；41（10），2041-2056.e5］
利益相反：著者にグラクソ・スミスクライン（株）の社員4名が含まれた。また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン（株）が負担した。
4）抗薬物抗体の出現頻度（副次評価項目）
| 抗体出現頻度 | ヌーカラ 100mg皮下投与 （N＝339） |
|---|---|
| 全体1) | 6/335（2％） |
| 中和抗体2) | 0 |
1) ADAアッセイ
2) 中和抗体（Nab）アッセイ（ADAアッセイ陽性患者）
［Khurana S et al：Clin Ther 2019；41（10），2041-2056.e5］
利益相反：著者にグラクソ・スミスクライン（株）の社員4名が含まれた。また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン（株）が負担した。
COLUMBA試験（海外データ）
非盲検多施設共同試験
MEA115666試験（COLUMBA試験）
安全性評価試験（海外データ）
（1）試験概要
目的
好酸球性炎症を伴う重症喘息患者におけるヌーカラの長期安全性プロファイルおよび喘息コントロールのさまざまな臨床マーカーに対するヌーカラの影響を検討する。
対象
DREAM試験に参加した重症喘息患者347例
〈主な選択基準〉
- DREAM試験で無作為化され、二重盲検下で治験薬（ヌーカラまたはプラセボ）が2回以上投与されていること
- 現在、長期管理薬（コントローラー）によって治療されており、過去12週間においても、長期管理薬が投与されていること
〈主な除外基準〉
- DREAM試験完了以降に、この長期試験への参加基準に非適格であったと考えられる臨床的に重要な健康状態の変化が認められる
- DREAM試験の期間中、最後に採取された検体において、中和抗体が陽性となる
- 標準治療ではコントロールできない重症心血管疾患や、臨床的に重大な心血管疾患がある被験者
- 喫煙者
方法
- Visit 1適格基準を満たす被験者が観察期間に進む
- Visit 2で組み入れ基準をすべて満たし、除外基準には該当しない被験者にヌーカラの初回投与を実施
- 以下の項目のいずれかに該当するまでヌーカラ100mg皮下投与を約4週間に1回実施
- 治験担当医師の見解により、当該被験者の安全性プロファイルが好ましいものではなくなったとされる
- 当該被験者の担当医師が被験者の試験参加を中止させる、あるいは、被験者が同意を取り下げる
- ヌーカラが試験参加国で発売される
- 約4週間ごとに、クリニックで被験者を評価して有害事象および喘息の状態を評価
評価項目
安全性評価項目
〈主要評価項目〉
- あらゆる有害事象、重篤な有害事象および特に注目すべき有害事象［全身反応（アレルギー/過敏症および非アレルギー反応）、局所注射部位反応、感染症（重篤な感染症および日和見感染症を含む）、悪性腫瘍、重篤な心・血管および血栓疾患、重篤な虚血イベント］の発現頻度
- あらゆる原因による死亡
- 心血管イベント（脳血管イベント/脳卒中または一過性脳虚血発作、うっ血性心不全、深部静脈血栓症、心筋梗塞/不安定狭心症、末梢動脈血栓塞栓症）
〈副次評価項目〉
- 12誘導心電図
- バイタルサイン
- 臨床検査値
有効性評価項目
- 全身性ステロイド薬の投与、入院または救急外来の受診を必要とする喘息増悪
- ACQ-5スコア
- スパイロメトリーにより測定したFEV1値
- 血中好酸球数
その他の評価項目
- 免疫原性（抗メポリズマブ結合抗体および中和抗体に対する陽性の頻度）
解析計画
すべての解析は、AT集団（1回以上治験薬が投与された被験者）を対象に行った。評価項目は、記述統計量（平均値/幾何平均値、中央値、標準偏差、範囲）を用いた。
有害事象は、1000例・年あたりの曝露調整後の割合を算出した。喘息増悪率は、時間の対数値をオフセット変数とし、負の2項一般化線形モデルを用いて年間推定率および95%信頼区間を計算した。
Post hoc解析にて、ベースライン血中好酸球数別の年間増悪率を評価した。さらに、有害事象、重篤な有害事象、増悪率、およびACQ-5スコアは、喘息発症年齢別（＜33歳または≧33歳）、鼻副鼻腔炎の有無別に評価した。
［Khatri S et al：J Allergy Clin Immunol doi:10.1016/j.jaci.2018.09.033.] [Epub ahead of print]
利益相反：著者にグラクソ・スミスクライン（株）の社員7名が含まれた。
また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン（株）が負担した。
（2）安全性（海外データ）
2）安全性評価項目
1）発現率10%超の有害事象（主要評価項目）
曝露調整後の有害事象発現率（AT集団）
ヌーカラ100mg皮下投与(N＝347)
| 発現例数 n(％) |
|
|---|---|
| 気道感染症† | 231 (67) |
| 頭痛 | 99 (29) |
| 気管支炎 | 73 (21) |
| 喘息の悪化 | 94 (27) |
| 背部痛 | 63 (18) |
| 注射部位反応 | 42 (12) |
| 副鼻腔炎 | 57 (16) |
| 関節痛 | 58 (17) |
| インフルエンザ | 44 (13) |
| 四肢の痛み | 40 (12) |
†気道感染症は、1）ウイルス性上気道感染、2）上気道感染、3）気道感染、4）下気道感染、5）気道感染ウイルス性、6）下気道感染ウイルス性、および7）上気道感染細菌性として報告された事象
[Khatri S et al：J Allergy Clin Immunol doi:10.1016/j.jaci.2018.09.033.][Epub ahead of print]
2）2例以上に発現した重篤な有害事象（主要評価項目）
曝露調整後の有害事象発現率（AT集団）
ヌーカラ100mg皮下投与(N＝347)
| 発現例数 n(％) |
|
|---|---|
| 喘息の悪化 | 33 (10) |
| 肺炎 | 6 (2) |
| 蜂巣炎 | 2 (＜1) |
| 気道感染症† | 3 (＜1) |
| 滑液包炎 | 2 (＜1) |
| 椎間板突出 | 2 (＜1) |
| てんかん‡ | 2 (＜1) |
| 坐骨神経痛 | 2 (＜1) |
| 前立腺がん | 2 (＜1) |
| 胆石症 | 2 (＜1) |
†気道感染症は、1）ウイルス性上気道感染、2）上気道感染、3）気道感染、4）下気道感染、5）気道感染ウイルス性、6）下気道感染ウイルス性、および7）上気道感染細菌性として報告された事象
‡若年発症喘息1例に小児期のてんかんの既往歴あり
[Khatri S et al：J Allergy Clin Immunol doi:10.1016/j.jaci.2018.09.033.] [Epub ahead of print]
（3）有効性（海外データ）
1）喘息増悪抑制効果
（1）DREAM試験およびCOLUMBA試験における増悪発現頻度（有効性評価項目）
ヌーカラは、ベースラインから増悪頻度を50%以上減少させ、4年間（208週）にわたり増悪抑制効果を維持しました
DREAM試験およびCOLUMBA試験における増悪発現頻度
＊DREAM試験登録12ヵ月前
COLUMBA試験において208週間以上のオープンラベルデータを有する患者170例（DREAM試験：プラセボ39例、メポリズマブ 131例）
†0〜52週、DREAM試験の二重盲検期間。 治療は、メポリズマブ（75mg、250mg、750mg）またはプラセボ静脈内投与
日本では、メポリズマブ静脈内投与（75mg、250mg、750mg）は未承認
‡患者はこの期間中、標準治療を実施
¶ COLUMBA試験期間中、全ての患者は標準治療に加え、オープンラベルにてヌーカラ100mg皮下投与が行われた。
[Khatri S et al：J Allergy Clin Immunol doi:10.1016/j.jaci.2018.09.033.] [Epub ahead of print]
（4）その他（海外データ）
1）抗メポリズマブ結合抗体および中和抗体に対する陽性の頻度（その他の評価項目）
抗メポリズマブ結合抗体および中和抗体に対する陽性の頻度
| 抗体出現頻度 | ヌーカラ100mg皮下投与 |
|---|---|
| 全体1） | 27/346(8) |
| 中和抗体2） | 0 |
n/N(％)
1)ADAアッセイ
2)中和抗体(Nab)アッセイ(ADAアッセイ陽性患者)
検体採取時期はベースライン、第4週および第24週、その後は24週間に1回とした。
[Khatri S et al：J Allergy Clin Immunol doi:10.1016/j.jaci.2018.09.033.] [Epub ahead of print]より作図
〈主要評価項目〉
臨床的に重要な喘息増悪※の発現頻度のヌーカラ投与開始前12ヵ月間と投与開始後12ヵ月間の比較
※全身性ステロイド薬の投与・増量、および/または入院および/または救急外来の受診を要する喘息増悪。
〈副次評価項目〉
以下の項目のヌーカラ投与開始前12ヵ月間と投与開始後12ヵ月間の比較
- 入院および/または救急外来の受診を要する、または入院を要する喘息増悪発現頻度
- 臨床的に重要な喘息増悪のない患者の割合
- 臨床的に重要な喘息増悪発現頻度の＞0%～＜50%および≧50%～100%の減少を達成した患者
- ベースラインにおいて経口ステロイド薬維持療法を必要とした患者については、ヌーカラ投与開始12ヵ月後における1日用量（中央値）の変化と減少割合、経口ステロイド薬維持療法を中止した患者の割合
〈その他の評価項目〉
血中好酸球数のベースラインからの変化
〈安全性評価項目〉
- 試験薬剤に関連する有害事象
- 重篤な有害事象
［Harrison T，et al：European Respiratory Journal 2020 55：2001009；DOI：10.1183/13993003.01009-2020］
利益相反：著者にグラクソ・スミスクライン（株）の社員6名が含まれた。また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン（株）が負担した。
REALITI-A試験のデザイン
REALITI-Aの解析計画
解析計画
ヌーカラの1回以上の投与を受けたすべての患者を有効性および安全性の解析対象とした。
基準日または基準日前直近の血中好酸球数（＜150cells/μL、≧150-＜300cells/μL、≧300cells/μL）によりサブグループ解析を行うことを事前に規定した。また、臨床的に重要な喘息増悪発現頻度のサブグループ〔ヌーカラ投与開始前の経口ステロイド薬維持療法の有無（はい vs いいえ）およびオマリズマブ使用歴（はい vs いいえ）〕についても、サブグループ解析を行うことを事前に規定した。
治療前および12ヵ月間の追跡期間における増悪発現頻度は、期間（治療前、追跡期間）を共変量とする負の2項回帰を用いて解析した。臨床的に重要な喘息増悪のない患者の割合はロジスティック回帰を用いて解析し、治療前および追跡期間の比較は、期間を共変量とする一般化推定方程式を用いた。臨床的に重要な喘息増悪発現頻度が50%以上減少した患者の割合についても解析を行った。
経口ステロイド薬の平均投与量は、治療前および追跡期間中の各28日間について患者ごとに計算した。経口ステロイド薬維持療法の1日用量のベースラインからの患者ごとの減少率は、治療開始後の各時点で算出した。分布を仮定しない解析方法を適用し、治療開始後12ヵ月（53～56週）におけるベースラインからの減少率の中央値（95%信頼区間）を推定した。血中好酸球数のベースラインに対する比率は、反復測定混合モデルを用いて評価した。
［Harrison T，et al：European Respiratory Journal 2020 55：2001009；DOI：10.1183/13993003.01009-2020］
利益相反：著者にグラクソ・スミスクライン（株）の社員6名が含まれた。また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン（株）が負担した。
REALITI-A試験のLimitation
- 本試験はプロスペクティブオープンラベル観察研究であり、プラセボ対照群がない
治療効果には薬剤の効果だけではなく、患者の行動変容が影響している可能性がある
- 組み入れ前のベースラインのデータは過去の診療記録と患者/医師の記憶に基づいている
- 試験期間中の患者の脱落とそれに伴うデータの欠落がある
ヌーカラに治療反応性を示した患者集団に偏った結果となった可能性がある
- 早期にメポリズマブの投与を開始した患者における12か月の中間解析の結果であり、最終的な結果ではない
ヌーカラは、投与前1年間と比較して喘息増悪の発現頻度を69%減少させ、統計学的な有意差を示しました（p＜0.001；負の2項回帰）
ヌーカラ投与開始後の12ヵ月間において48%の患者は臨床的に重要な喘息増悪発現がありませんでした
ヌーカラは、ベースラインと比較して経口ステロイド薬の投与量を52%減少させました
ヌーカラ投与開始後53-56週において34%の患者が経口ステロイド薬の投与を中止できました
ヌーカラ投与開始前＊および追跡期間12ヵ月間における喘息増悪発現頻度
ヌーカラ投与開始前期間＊および12ヵ月の追跡期間における臨床的に重要な喘息増悪発現頻度
安全性：副作用発現状況
French-nATU試験（海外データ：リアルワールドエビデンス）
French-nATU試験概要
目的
フランスにおいて、市販開始前に使用実態下でヌーカラの投与が行われたearly access programme（nominativeTemporary Use Authorization：nATU）に組み入れられた重症好酸球性喘息患者のベースライン特性を明らかにするとともに、ヌーカラによる治療開始後最長24ヵ月間追跡し、疾患重症度の進行、治療法の変更および安全性について検討する。
対象
nATUに組入れられ、参加施設においてヌーカラが1回以上投与された重症好酸球性喘息患者146例。
方法
後ろ向き観察研究。参加施設の診療記録からデータを収集し、ヌーカラの投与開始から最長24ヵ月間の追跡データを解析した。nATUプロトコルによる必須データは2015年6月9日～2016年3月2日（nATU期間）および2016年3月2日～2018年2月（nATU後期間）に収集した。2回の連続する投与間隔における4週間（±1週間）の遅れはすべて報告することとした。
評価項目
〈主要評価項目〉
- ヌーカラ投与開始前12ヵ月間の評価によるnATU組入れ時の患者背景［喘息罹患期間、喫煙歴、地理的場所、合併症、就業状況、喘息による障害、社会経済的状況、補完的医療保険状況、喘息増悪※1の発現回数（入院または救急外来受診を含む）、アトピーの状況※2、血中IgE、好酸球および好中球レベル、経口ステロイド薬用量、前治療に対するアドヒアランス（担当医による推算）、FEV1値、FEV1/FVC］
※2 皮膚プリックテストまたは血中抗原特異的IgE検査（IgE＞0.1UI）のうち1つ以上に対し陽性
- ヌーカラ投与後最長24ヵ月間の追跡期間における疾患コントロールの進行および治療法の変更
［喘息増悪回数および増悪発現時の対応（経口ステロイド薬投与の有無、救急外来受診および/または入院の有無）、FEV1値、FEV1/FVC、ヌーカラ中止日およびその理由（該当する場合）］
- 試験組入れ時の血中好酸球レベル別（＜300、300-＜500、500-＜700および≧700cells/μL）の喘息増悪発現頻度および経口ステロイド薬投与/用量
- ヌーカラ投与開始後の12ヵ月間におけるヌーカラに対する治療反応性（喘息増悪発現頻度が≧50%減少、経口ステロイド薬用量が≧50%減少）
- 有害事象
- 重篤な有害事象
- 注目すべき有害事象
［https://doi.org/10.1183/13993003. 02345-2019］
利益相反：著者にグラクソ・スミスクライン（株）の社員2名が含まれた。また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン（株）が負担した。
喘息発現頻度の推移は、ポアソン回帰モデルを用いて解析した。
FEV1値、FEV1/FVC、喘息コントロールテスト（ACT）スコア、血中好酸球数に関する試験組み入れ時と追跡期間の傾向解析については、反復測定線形混合モデルを用いて行った。
ヌーカラによる治療期間の推算はKaplan-Meier法を用いて行った。
なお、事前にサブグループとして、組入れ時の血中好酸球数（＜300cells/ｍL、300～500cells/ｍL 、500～700cells/ｍL、≧700cells/mL）を規定し、比較した。
［https://doi.org/10.1183/13993003. 02345-2019］
利益相反：著者にグラクソ・スミスクライン（株）の社員2名が含まれた。また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン（株）が負担した。
喘息増悪発現頻度は、ベースライン時に5.8回/人・年、
ヌーカラ投与開始後12および24ヵ月に0.8回/人・年でした
喘息増悪発現頻度（2年間）（‡主要評価項目）（♯副次評価項目）
注）ベースライン時、12例のデータがなかった。投与開始後12ヵ月と24ヵ月までに、それぞれ42例および31例が治療を中止し、8例および40例は追跡を中止した。
［Taillé C et al：Eur Respir J 2020；55（6）, 1902345］
［https://doi.org/10.1183/13993003. 02345-2019］より作図
利益相反：著者にグラクソ・スミスクライン（株）の社員2名が含まれた。また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン（株）が負担した。
ベースラインおよび投与期間における喘息増悪の概要（主要評価項目）
ベースライン時、12例のデータがなかった。 投与開始後12ヵ月と24ヵ月までに、それぞれ42例および31例が治療を中止し、8例および40例は追跡を中止した。
［Taillé C et al：Eur Respir J 2020；55（6）, 1902345］
［https://doi.org/10.1183/13993003. 02345-2019］
利益相反：著者にグラクソ・スミスクライン（株）の社員2名が含まれた。また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン（株）が負担した。
経口ステロイド薬用量の組入れ時からの減少率は投与開始後24ヵ月で62.1%でした
経口ステロイド薬平均用量の組入れ時からの減少率（副次評価項目）
＃プレドニゾロン換算
ベースライン時、8例のデータがなかった。 投与開始後12ヵ月と24ヵ月までに、それぞれ42例および31例が治療を中止し、8例および40例は追跡を中止した。
［Taillé C et al：Eur Respir J 2020；55（6）, 1902345］
［https://doi.org/10.1183/13993003. 02345-2019］
利益相反：著者にグラクソ・スミスクライン（株）の社員2名が含まれた。また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン（株）が負担した。
経口ステロイド薬を中止できた患者の割合は投与開始後24ヵ月で65.3%でした
経口ステロイド薬を中止できた患者の割合（副次評価項目）
ベースライン時、8例のデータがなかった。 投与開始後12ヵ月と24ヵ月までに、それぞれ42例および31例が治療を中止し、8例および40例は追跡を中止した。
［Taillé C et al：Eur Respir J 2020；55（6）, 1902345］
［https://doi.org/10.1183/13993003. 02345-2019］
利益相反：著者にグラクソ・スミスクライン（株）の社員2名が含まれた。また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン（株）が負担した。
気管支拡張薬投与前の肺機能、および喘息コントロールスコア、血中好酸球数の推移
［Taillé C et al：Eur Respir J 2020；55（6）, 1902345］
［https://doi.org/10.1183/13993003. 02345-2019］
利益相反：著者にグラクソ・スミスクライン（株）の社員2名が含まれた。また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン（株）が負担した。
Supplementary data
ヌーカラ投与開始後6ヵ月および12ヵ月で増悪がなく、経口ステロイド薬
維持療法を行っていない患者は、それぞれ20.6%および41.7%でした
ヌーカラ投与開始後12ヵ月における治療反応性（副次評価項目）
＊：χ2検定 †：欠損データ 6ヵ月；n＝16、12ヵ月；n＝12
［Taillé C et al：Eur Respir J 2020；55（6）, 1902345］
［https://doi.org/10.1183/13993003. 02345-2019］
利益相反：著者にグラクソ・スミスクライン（株）の社員2名が含まれた。また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン（株）が負担した。
Supplementary data
経口ステロイド薬用量のベースラインからの減少は組入れ時の血中好酸球数に関係なくみられましたが、300～＜500cells/μLサブグループで最小でした
組入れ時血中好酸球数別経口ステロイド薬用量＃のベースラインからの平均減少率（副次評価項目）
＃：プレドニゾロン換算
［Taillé C et al：Eur Respir J 2020；55（6）, 1902345］
［https://doi.org/10.1183/13993003. 02345-2019］
利益相反：著者にグラクソ・スミスクライン（株）の社員2名が含まれた。また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン（株）が負担した。
安全性：副作用発現状況①
＃投与スケジュール不適切例61例に発現した103件を除く。
［Taillé C et al：Eur Respir J 2020；55（6）, 1902345］
［https://doi.org/10.1183/13993003. 02345-2019］
利益相反：著者にグラクソ・スミスクライン（株）の社員2名が含まれた。また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン（株）が負担した。
安全性：副作用発現状況②
¶：運動誘発喘息、喘息様クリーゼ、および喘息の悪化を含む
†：薬剤関連の有害事象および重篤な有害事象の合計の割合（N＝173）
［Taillé C et al：Eur Respir J 2020；55（6）, 1902345］
［https://doi.org/10.1183/13993003. 02345-2019］
利益相反：著者にグラクソ・スミスクライン（株）の社員2名が含まれた。また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン（株）が負担した。
注目すべき有害事象
n（%）
＃：感染症および寄生虫症SOCに基づく ¶：治験責任医師が重大とみなしたイベント
†：新生物SOCに基づく §：報告なし
［Taillé C et al：Eur Respir J 2020；55（6）, 1902345］
［https://doi.org/10.1183/13993003. 02345-2019］
利益相反：著者にグラクソ・スミスクライン（株）の社員2名が含まれた。また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン（株）が負担した。
Supplementary data
ヌーカラ投与中止の理由
※ 医師による臨床的判断
［Taillé C et al：Eur Respir J 2020；55（6）, 1902345］
［https://doi.org/10.1183/13993003. 02345-2019］
利益相反：著者にグラクソ・スミスクライン（株）の社員2名が含まれた。また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン（株）が負担した。
French-nATUにおける使用実態下調査のLimitation
French-nATU（nominative Temporary Use Authorization）：個々の患者に対する一時使用
- 本研究の主な限界は、データ収集と分析のレトロスペクティブな性質であった。
- ACTスコアのデータが約40～60%の患者で欠損していたことに注意すべきであるが、データが得られた患者ではベースラインからのACTスコアの変化がMCIDを上回ったことが観察された。
- 本試験でヌーカラを中止した患者（有害事象または有効性の欠如のため）は、安全性および有効性の結果に含めなかった。これらのデータは、解析に組入れられた患者数と治療期間の両方に依存するため、報告されたデータは慎重に解釈すべきである。
- さらに、ベースライン時の吸入ステロイド薬の用量が本試験に用いた医学データには記録されなかったため、nATU患者集団におけるベースライン時の特性および疾患の進展に関する評価に含めることはできなかった。
- 結果はまた、生物学的製剤の投与に必要な医療従事者との定期的な接触、または以前に別の生物学的製剤（例えば、オマリズマブ）の投与を受けたことのある患者との定期的接触に起因する、より厳格なコンプライアンスなどの交絡因子の影響を受ける可能性がある。
- 最後に、本研究の患者は、治療への早期アクセスのためのnATU基準に基づいて、特に重症の疾患を有し、重症喘息管理の専門知識を有する大学病院で治療された。その結果、本データは、全体的な重症喘息集団、特にこの環境以外でケアを受けている集団を反映していない可能性がある。
MCID（minimal clinically important difference）： 臨床的に重要な変化の最小量
製品名はすべて、グラクソ・スミスクライン、そのライセンサー、提携パートナーの登録商標です。
製剤写真及びPDF資料は、患者指導の目的に限りダウンロード頂けます。