このサイトで正しく動作させるためにはJavaScriptを有効にする必要があります。設定を変更していただくか異なるブラウザでアクセスしてください。

      

ここから先は外部サイトへ移動します

これからアクセスしようとしているウェブサイトの内容は、グラクソ・スミスクライン株式会社によって管理されているものではありません。その正確性、安全性、信頼性はグラクソ・スミスクライン株式会社が保証しているものではないことをご了承ください。

続ける

戻る

製品特性(気管支喘息)

ヌーカラの特性

ヌーカラは、重症喘息※1における好酸球性の炎症を抑え、複数の試験※2において一貫して増悪頻度を50%以上減少させた抗IL-5抗体薬です。

1. 喘息増悪の発現頻度をMENSA試験/MUSCA試験において一貫して減少させました。

  • MENSA試験では32週間における臨床的に重要な喘息増悪の発現頻度をプラセボ群と比較して53%有意に減少させました(p<0.001、一般化線形モデル)。 [1]

さらに詳しく

  • MUSCA試験では24週間における喘息増悪の発現頻度をプラセボ群と比較して58%有意に減少させました(p<0.0001、負の2項回帰)。 [2]

さらに詳しく

2. 喘息増悪の発現頻度を50%以上減少させ、4年間にわたり増悪抑制効果を維持しました。[3]

さらに詳しく

3. 経口ステロイド薬の1日投与量を50%まで減量させ、76週間にわたり減量効果を維持しました。[4]

さらに詳しく

4. SGRQスコアを低下させました。[2]

さらに詳しく

5. 呼吸機能改善効果を示しました。 [2]

さらに詳しく

6. 重症喘息※1患者を対象とした第III相国際共同試験(MEA115588)及び海外臨床試験(MEA115575)において、本剤100mgを投与された263例〔32週間投与された194例(日本人17例含む)、24週間投与された69例(日本人含まず)〕中、60例(23%)に臨床検査値異常を含む副作用が報告されました。その主なものは注射部位反応21例(8%)、頭痛14例(5%)、過敏症6例(2%)でした。(承認時) 重大な副作用として、アナフィラキシー(頻度不明注))が認められました。

注)MEA115588試験及びMEA115575試験の100mg皮下投与群、又はMEA115921試験の300mg皮下投与群で認められていない副作用については頻度不明としました。

さらに詳しく

※1 効能・効果

気管支喘息(既存治療によっても喘息症状をコントロールできない難治の患者に限る)
既存治療で効果不十分な好酸球性多発血管炎性肉芽腫症

効能・効果に関連する使用上の注意

1. 気管支喘息
(1) 高用量の吸入ステロイド薬とその他の長期管理薬を併用しても、全身性ステロイド薬の投与等が必要な喘息増悪をきたす患者に本剤を追加して投与すること。
(2) 投与前の血中好酸球数が多いほど本剤の気管支喘息増悪発現に対する抑制効果が大きい傾向が認められている。また、データは限られているが、投与前の血中好酸球数が少ない患者では、十分な気管支喘息増悪抑制効果が得られない可能性がある。本剤の作用機序及び臨床試験で認められた投与前の血中好酸球数と有効性の関係を十分に理解し、患者の血中好酸球数を考慮した上で、適応患者の選択を行うこと(【臨床成績】の項参照)。

※2 MENSA試験、MUSCA試験

  1. Ortega HG et al:N Engl J Med 2014;371(13), 1198-1207
    利益相反:著者にグラクソ・スミスクライン(株)の社員4名が含まれた。また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン(株)が負担した。
  2. Chupp GL et al:Lancet Respir Med 2017;5(5), 390-400
    利益相反:著者にグラクソ・スミスクライン(株)の社員5名が含まれた。また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン(株)が負担した。
  3. Khatri S et al:J Allergy Clin Immunol doi:10.1016/j.jaci.2018.09.033. [Epub ahead of print]
  4. Lugogo N et al:Clin Ther 2016;38(9), 2058-2070.e1
    利益相反:著者にグラクソ・スミスクライン(株)の社員4名が含まれた。また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン(株)が負担した。

好酸球の役割

2種類の好酸球についてご存知ですか?

好酸球は免疫調節および恒常性維持に重要な役割を担っています。[1],[2]

  • 免疫システムの調節
  • 病原体からの防御機構

一方で、好酸球の数が増加しすぎると、以下の2つの状態を引き起こすおそれがあります。[3],[4]

  • 喘息の重症化
  • 増悪発現リスクの増大

IL-5は、好酸球の増殖・分化、動員、活性化、生存に関与する主要なサイトカインです。[3]
好酸球性の重症喘息では、好酸球の値を正常化させることが重要です。

  1. Wen T et al:Microbiol Spectr 2016;4(5), doi:10.1128/microbiolspec.MCHD-0020-2015.
  2. Weller PF et al:Nat Rev Immunol 2017;17(12), 746–760.
  3. Price D et al:J Asthma Allergy 2016;9, 1–12.
  4. Garcia G et al:Eur Respir Rev 2013;22(129), 251–257.

COLUMBA試験(海外データ)

非盲検多施設共同試験

MEA115666試験(COLUMBA試験) 
安全性評価試験(海外データ)

(1)試験概要

目的

好酸球性炎症を伴う重症喘息患者におけるヌーカラの長期安全性プロファイルおよび喘息コントロールのさまざまな臨床マーカーに対するヌーカラの影響を検討する。

対象

DREAM試験に参加した重症喘息患者347例

〈主な選択基準〉

  • DREAM試験で無作為化され、二重盲検下で治験薬(ヌーカラまたはプラセボ)が2回以上投与されていること
  • 現在、長期管理薬(コントローラー)によって治療されており、過去12週間においても、長期管理薬が投与されていること

〈主な除外基準〉

  • DREAM試験完了以降に、この長期試験への参加基準に非適格であったと考えられる臨床的に重要な健康状態の変化が認められる
  • DREAM試験の期間中、最後に採取された検体において、中和抗体が陽性となる
  • 標準治療ではコントロールできない重症心血管疾患や、臨床的に重大な心血管疾患がある被験者
  • 喫煙者

方法

  • Visit 1適格基準を満たす被験者が観察期間に進む
  • Visit 2で組み入れ基準をすべて満たし、除外基準には該当しない被験者にヌーカラの初回投与を実施
  • 以下の項目のいずれかに該当するまでヌーカラ100mg皮下投与を約4週間に1回実施
    • 治験担当医師の見解により、当該被験者の安全性プロファイルが好ましいものではなくなったとされる
    • 当該被験者の担当医師が被験者の試験参加を中止させる、あるいは、被験者が同意を取り下げる
    • ヌーカラが試験参加国で発売される
  • 約4週間ごとに、クリニックで被験者を評価して有害事象および喘息の状態を評価

評価項目

安全性評価項目
〈主要評価項目〉

  • あらゆる有害事象、重篤な有害事象および特に注目すべき有害事象[全身反応(アレルギー/過敏症および非アレルギー反応)、局所注射部位反応、感染症(重篤な感染症および日和見感染症を含む)、悪性腫瘍、重篤な心・血管および血栓疾患、重篤な虚血イベント]の発現頻度
  • あらゆる原因による死亡
  • 心血管イベント(脳血管イベント/脳卒中または一過性脳虚血発作、うっ血性心不全、深部静脈血栓症、心筋梗塞/不安定狭心症、末梢動脈血栓塞栓症)

〈副次評価項目〉

  • 12誘導心電図
  • バイタルサイン
  • 臨床検査値

有効性評価項目

  • 全身性ステロイド薬の投与、入院または救急外来の受診を必要とする喘息増悪
  • ACQ-5スコア
  • スパイロメトリーにより測定したFEV1
  • 血中好酸球数

その他の評価項目

  • 免疫原性(抗メポリズマブ結合抗体および中和抗体に対する陽性の頻度)

解析計画

非盲検下でヌーカラが1回以上投与されたすべての被験者から構成される集団(AT集団)をすべての解析の対象とした。治療期間中の喘息増悪の年間発現率は、負の2項分布に基づく一般化線形モデルを用いて推定した。喘息コントロールと肺機能の評価項目はベースラインからの変化量として評価した。血中好酸球数については来院時ごとにベースラインに対する比を要約した。ベースラインの血中好酸球数が≧150cells/μL、≧300cells/μL、≧400cells/μL、≧500cells/μLであった集団ごとに、治療期間中の喘息増悪の年間発現率を評価する目的でサブグループ解析を実施した。

安全性

有害事象の発現率は94%(326/347例)であった。主な有害事象は、気道感染(67%)、頭痛(29%)、喘息の悪化(27%)、気管支炎(21%)などであった。治験薬に関連する有害事象の発現率は28%(97/347例)であった。そのうち発現率が3%以上であったのは注射部位反応(12%)、頭痛(4%)であった。重篤な有害事象の発現率は24%(82/347例)であった。そのうち発現率が2%以上であったのは喘息の悪化(10%)、肺炎(2%)であった。投与中止に至った有害事象の発現率は19%(5/347例)であった。そのうち3例以上に発現したのは喘息の悪化(3例)であった。死亡は6例で報告され、それぞれの死因は突然死、呼吸停止、病的肥満・慢性気管支喘息・睡眠時無呼吸、心筋梗塞、急性心不全、重症の喘息増悪であった。

[Khatri S et al:J Allergy Clin Immunol doi:10.1016/j.jaci.2018.09.033.] [Epub ahead of print]
利益相反:著者にグラクソ・スミスクライン(株)の社員7名が含まれた。
また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン(株)が負担した。

好酸球数減少作用

非盲検多施設共同試験:COLUMBA試験(海外データ)

ヌーカラは、投与12週後に血中好酸球数を約80%減少させ、その効果は約4年間(228週)にわたり維持されました

血中好酸球数の推移【有効性評価項目】

[Khatri S et al:J Allergy Clin Immunol doi:10.1016/j.jaci.2018.09.033.][Epub ahead of print]
利益相反:著者にグラクソ・スミスクライン(株)の社員7名が含まれた。また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン(株)が負担した。

MENSA試験

本剤は、国際共同第III相試験および海外第III相試験の成績をもとに承認されました。このため、一部承認外の用法・用量を含む成績を掲載しています。

国際共同第III相試験

MEA115588試験(MENSA試験)
喘息増悪評価試験(日本人を含む海外データ)(検証試験)

(1)試験概要

目的

成人および青少年のコントロール不良な重症喘息患者を対象として、4週間間隔でヌーカラ100mg皮下投与またはメポリズマブ75mg静脈内投与したときの有効性を、臨床的に重要な喘息増悪の発現頻度を指標にプラセボに対する優越性を検証する。

対象

高用量の吸入ステロイド薬およびその他の長期管理薬を併用しているにもかかわらず喘息増悪をきたす12歳以上の重症喘息患者576例(日本人50例を含む)

  • 血中好酸球数が試験開始時(Visit1)に150cells/μL以上の患者、またはVisit1前12ヵ月間に300cells/μL以上が認められた患者
  • Visit1 前12ヵ月間に全身性ステロイド薬の投与を必要とする喘息増悪が2回以上みられた患者
  • Visit1 に気道狭窄が確認された患者[18歳以上:気管支拡張薬投与前のFEV1値が予測値の80%未満、12~17歳:気管支拡張薬投与前のFEV1値が予測値の90%未満またはFEV1/FVC比0.8未満]

方法

多施設共同、無作為化、プラセボ対照、ダブルダミー、二重盲検、並行群間比較試験。
ヌーカラ100mg群(皮下)、メポリズマブ75mg群(静脈内
注))またはプラセボ群(皮下および静脈内)に無作為に割り付け、それぞれ投与開始(0週)から4週間ごとに計8回(0~28週)投与した。なお、本試験参加までの維持療法は継続した。

注)海外で実施された臨床試験MEA114092試験から、メポリズマブ75mg静脈内投与はメポリズマブ100mg皮下投与に相当する。
日本では、メポリズマブ75mg静脈内投与は未承認。

試験デザイン

※治療期間完了後に非盲検延長試験に移行しなかった患者のみ実施

評価項目

有効性評価項目
〈主要評価項目〉

  • 32週間における臨床的に重要な喘息増悪の発現頻度
    臨床的に重要な喘息増悪:
    全身性ステロイド薬の投与および/または入院、および/または救急外来の受診を要する喘息の悪化
    全身性ステロイド薬の投与:
    静注または経口ステロイド薬を3日以上投与した場合あるいは1回以上筋肉内投与をした場合。全身性ステロイド薬による維持療法を受けている患者については、維持投与量の2倍以上の投与量が3日以上必要となった場合。

〈副次評価項目〉

  • 入院(気管内挿管およびICU入室を含む)または救急外来の受診を要する喘息増悪の発現頻度
  • 入院を要する喘息増悪の発現頻度
  • 32週時における気管支拡張薬投与前のFEV1値のベースラインからの平均変化量
  • 32週時における呼吸器疾患に関する質問票(St. George’s Respiratory Questionnaire:SGRQ)スコアのベースラインからの平均変化量

〈その他の評価項目〉

  • 32週時における喘息コントロールに関するアンケート(Asthma Control Questionnaire:ACQ-5)スコアのベースラインからの平均変化量
  • 朝のピークフロー値のベースラインからの平均変化量、等

安全性評価項目

  • 32週間の治療期間に報告された全身性反応(アレルギー反応/過敏症および非アレルギー反応)および局所性反応を含む有害事象
  • 32週間の治療期間における血液学的および血液生化学的パラメータ
  • バイタルサイン(収縮期および拡張期血圧、脈拍数)
  • 12誘導心電図

薬物動態評価項目

  • メポリズマブの血漿中濃度

薬力学評価項目

  • 血中好酸球数の推移

解析計画

治験薬が1回以上投与された被験者で構成される集団(Modified ITT集団)を解析対象とした。試験全体の有意水準は、片側2.5%(両側5%の有意水準)で維持した。有効性の主要評価項目は、負の2項確率分布に従うと仮定し、一般化線形モデルを用いて解析した。このモデルには、投与群、地理的地域、ベースライン時の経口ステロイド薬による維持療法(ある vs. なし)、試験開始前1年間における喘息増悪の発現頻度(順序変数として)およびFEV1の予測値に対する割合を共変量として含めた。
なお、主要評価項目について、血中好酸球数別のサブグループ解析を実施することを事前に規定した。
また、主要評価項目については、2つの対比較に対し、Hochberg法により多重性を調整した。主要な副次評価項目である①入院または救急外来の受診を要する喘息増悪の発現頻度、②入院を要する喘息増悪の発現頻度、③32週時における気管支拡張薬投与前のFEV
1値のベースラインからの平均変化量、④32週時におけるSt. George’s Respiratory Questionnaire(SGRQ)スコアのベースラインからの平均変化量について、主要評価項目、①~④の順に階層が設定されたステップダウン法および上位の評価項目において2つの対比較がいずれも統計学的に有意となった場合にのみ下位の評価項目へ移行した。ただし、Hochberg法は主要評価項目に対してのみ適用し、主要な副次評価項目における2つの対比較間の多重性は調整しないこととした。

安全性

副作用の発現率は、ヌーカラ100mg群20%(39/194例)、メポリズマブ75mg群17%(33/191例)、プラセボ群16%(30/191例)であった。主な副作用は、注射部位反応(各7%、2%、3%)、頭痛(各4%、4%、2%)、および疲労(各2%、1%、2%)であった。重篤な副作用はヌーカラ100mg群に帯状疱疹1例、プラセボ群にてんかん1例が発現した。投与中止に至った副作用はプラセボ群にてんかん1例が発現した。死亡は、プラセボ群で1例(交通事故)が認められたが、交通事故が試験薬剤により引き起こされたという合理的可能性はなかった。

[承認時評価資料:MEA115588試験]
[Ortega HG et al:N Engl J Med 2014;371(13), 1198-1207]
利益相反:著者にグラクソ・スミスクライン(株)の社員4名が含まれた。
また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン(株)が負担した。

MUSCA試験

海外第IIIb相試験(海外データ)

(1)試験概要

目的

好酸球性の重症喘息患者における疾患特異的健康関連QOLに対するヌーカラの効果をSGRQを指標として検討するとともに、肺機能および喘息症状に対するヌーカラの効果について評価を行う。

対象

12歳以上の重症喘息患者551例

  • Visit1前の12ヵ月間、高用量の吸入ステロイド薬による維持療法に併用して、3ヵ月以上にわたり追加の長期管理薬を使用したにもかかわらず、過去12ヵ月間に全身性ステロイド薬の投与を必要とする喘息増悪(経口ステロイド薬による維持療法で治療中の患者については、用量の2倍以上の増量を必要とする喘息増悪)が2回以上みられた患者
  • 気道狭窄が確認された患者[気管支拡張薬投与前のFEV1値が予測値の80%未満(18歳以上)、または90%未満(12~17歳)]
  • 血中好酸球数がVisit 1に150cells/μL以上の患者、またはVisit 1前12ヵ月間に300cells/μL以上が認められた患者

方法

多施設共同、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、並行群間試験。
ヌーカラ100mg群またはプラセボ群に無作為に割り付け、それぞれ投与開始(0週)から4週間ごとに計6回(0~20週)皮下投与した。なお、本試験参加までの維持療法は継続した。

試験デザイン

評価項目

有効性評価項目
〈主要評価項目〉

24週時におけるSGRQ総スコアのベースラインからの平均変化量

〈副次評価項目〉

  • 24週時における気管支拡張薬投与前のFEV1値のベースラインからの平均変化量
  • SGRQ総スコアがベースラインから4ポイント以上低下した患者の割合
  • ACQ-5スコアのベースラインからの平均変化量

〈その他の評価項目〉

  • ドメインごとのSGRQスコア[症状、活動、(日常生活への)影響]
  • 24週時においてACQ-5スコアがベースラインから0.5ポイント以上低下した患者の割合
  • 24週時における気管支拡張薬投与前の努力性肺活量(FVC)のベースラインからの平均変化量
  • 気管支拡張薬投与前のFEF25-75%(努力性肺活量の25~75%の呼気中の努力呼気流量)のベースラインからの平均変化量
  • 24週間における喘息増悪(全身性ステロイド薬の投与や救急外来受診または入院を必要とする増悪)の発現頻度

安全性評価項目

  • 有害事象および重篤な有害事象
  • 12誘導心電図
  • 免疫原性

解析計画

治験薬が1回以上投与された被験者で構成される集団(modified ITT集団)を解析対象とした。試験全体の有意水準は、片側2.5%(両側5%の有意水準)で維持した。連続変数による評価項目は、反復測定混合モデルを用いて解析した。このモデルには、投与群、ベースライン値、地理的地域、ベースライン時の経口ステロイド薬による維持療法、試験開始前1年間における喘息増悪、ベースライン時のFEV1の予測値に対する割合(肺機能測定時には除く)、さらに来院とベースライン値および来院と投与群の交互作用項を共変量として含めた。SGRQ総スコアがベースラインから4ポイント以上低下した患者の割合、ACQ-5スコアがベースラインから0.5ポイント以上低下した患者の割合は、ロジスティック回帰モデルを用いて解析を行った。このモデルには、ベースライン値、地理的地域、ベースライン時の経口ステロイド薬による維持療法、試験開始前1年間における喘息増悪、ベースライン時のFEV1の予測値に対する割合を共変量として含めた。喘息増悪の発現頻度については、負の二項回帰を用いて解析を行った。このモデルには、地理的地域、ベースライン時の経口ステロイド薬による維持療法、試験開始前1年間における喘息増悪、ベースライン時のFEV1の予測値に対する割合を共変量として含めた。
ベースライン時の好酸球数による評価項目への影響は、対応する評価項目の主要分析に準じ、調整済み単変量モデルを用いて事前規定されているPost-hoc解析を行った。

安全性

有害事象は、ヌーカラ100mg群では273例中192例(70%)、プラセボ群では278例中207例(74%)に発現し、薬剤と関連する有害事象は、ヌーカラ100mg群31例(11%)、プラセボ群25例(9%)に発現した。最も高頻度に認められた有害事象はヌーカラ100mg群、プラセボ群ともに頭痛[各45例(16%)、59例(21%)]および鼻咽頭炎[各31例(11%)、46例(17%)]であった。全身性反応および注射部位反応の発現状況は両群でほぼ同様であった。重篤な有害事象はヌーカラ100mg群15例(5%)、プラセボ群22例(8%)に発現し、このうちプラセボ群の2例は全身性反応であり、ヌーカラ100mg群の3例(1%)、プラセボ群の9例(3%)は喘息関連の有害事象であった。試験期間中、死亡例は認められなかった。

[Chupp GL et al:Lancet Respir Med 2017;5(5), 390-400]
利益相反:著者にグラクソ・スミスクライン(株)の社員5名が含まれた。
また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン(株)が負担した。

喘息増悪抑制効果

国際共同第III相試験:MENSA試験(日本人を含む海外データ)、海外第Ⅲb相試験:MUSCA試験(海外データ)

ヌーカラは、複数の試験において
一貫して喘息増悪の発現頻度を50%以上減少させました

MENSA試験、MUSCA試験

喘息増悪の発現頻度

注1)投与群、地理的地域、ベースライン時の経口ステロイド薬による維持療法、試験開始前1年間における喘息増悪の発現頻度およびFEV1の予測値に対する割合を共変量とし、負の2項確率分布を仮定した一般化線形モデル
注2)ヌーカラ100mg群/プラセボ群
注3)地理的地域、ベースライン時の経口ステロイド薬による維持療法、試験開始前1年間における喘息増悪、ベースライン時のFEV1の予測値に対する割合を共変量とした負の2項回帰
※1 全身性ステロイド薬の投与および╱または入院、および╱または救急外来の受診を要する喘息の悪化
※2 全身性ステロイド薬の投与や救急外来受診または入院を必要とする増悪

◆ 日本では、メポリズマブ75mg静脈内投与は未承認のためデータは掲載していません。

1)MENSA試験:
[承認時評価資料:MEA115588試験]
[Ortega HG et al:N Engl J Med 2014;371(13), 1198-1207]
利益相反:著者にグラクソ・スミスクライン(株)の社員4名が含まれた。また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン(株)が負担した。

2)MUSCA試験:
[Chupp GL et al:Lancet Respir Med 2017;5(5), 390-400]
利益相反:著者にグラクソ・スミスクライン(株)の社員5名が含まれた。また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン(株)が負担した。

国際共同第III相試験:MENSA試験(日本人を含む海外データ)

ヌーカラは、ベースラインの血中好酸球数150cells/μL以上において、臨床的に重要な喘息増悪の発現頻度の減少効果を示しました

ベースラインの血中好酸球数別にみた臨床的に重要な喘息増悪の発現頻度(MENSA試験対象患者:Post hoc解析)

全身性ステロイド薬の投与および╱または入院、および╱または救急外来の受診を要する喘息の悪化
*:メポリズマブ全用量で得られたデータを合わせて解析した(75mg静脈内投与、100mg皮下投与)

[Ortega HG et al:Lancet Respir Med 2016;4(7), 549-556より作図]
利益相反:著者にグラクソ・スミスクライン(株)がアドバイザリーボード料、講演料、コンサルタント料、研究費を支払った者が含まれ、グラクソ・スミスクライン(株)の社員5名が含まれた。また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン(株)が負担した。

非盲検多施設共同試験:COLUMBA試験(海外データ)

ヌーカラは、ベースラインから増悪頻度を50%以上減少させ、4年間(208週)にわたり増悪抑制効果を維持しました

COLUMBA試験における増悪発現頻度【有効性評価項目】

COLUMBA試験において208週間以上のオープンラベルデータを有する患者170例(DREAM試験:プラセボ39例、メポリズマブ131例)
‡患者はこの期間中、標準治療を実施
¶ COLUMBA試験期間中、全ての患者は標準治療に加え、オープンラベルにてヌーカラ100mg皮下投与が行われた。

[Khatri S et al:J Allergy Clin Immunol doi:10.1016/j.jaci.2018.09.033.][Epub ahead of print]一部改変
利益相反:著者にグラクソ・スミスクライン(株)の社員7名が含まれた。また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン(株)が負担した。

COSMOS試験

国際共同第III相試験

MEA115661試験(COSMOS試験)
長期間投与時の安全性評価試験(日本人を含む海外データ)

(1)試験概要

目的

重症喘息患者を対象として、メポリズマブ100mgを長期間(12ヵ月以上)投与したときの安全性を評価することを主要目的、メポリズマブを長期間投与した時に喘息コントロールの臨床マーカーに及ぼす効果を評価することを副次目的とした。

対象

MEA115588試験(以下、MENSA試験)またはMEA115575試験(以下、SIRIUS試験)で試験薬の投与が完了し、これらの試験の終了時まで喘息管理薬(吸入ステロイド薬またはその他の喘息管理薬)により喘息治療がおこなわれていた12歳以上の重症喘息患者651例[MENSA試験またはSIRIUS試験でプラセボが投与されていた患者237例、MENSA試験またはSIRIUS試験でメポリズマブ100mg(皮下)またはメポリズマブ75mg(静脈内注))が投与されていた患者414例]

方法

多施設共同、非盲検試験。
MENSA試験またはSIRIUS試験の最終来院(終了時来院)を本試験のベースライン(0週)としてメポリズマブ100mgの皮下投与を開始し、約4週間間隔で52週間継続した。なお、本試験参加までの維持療法は継続し、その用量は治験責任(分担)医師の裁量で本試験期間中に調整された。

注)海外で実施された臨床試験MEA114092試験から、メポリズマブ75mg静脈内投与はメポリズマブ100mg皮下投与に相当する。
日本では、メポリズマブ75mg静脈内投与は未承認。

試験デザイン

評価項目

〈主要評価項目〉

  • 有害事象(全身性および局所性反応に関する事象を含む)

〈副次評価項目〉

  • 抗メポリズマブ結合抗体(ADA)および中和抗体(NAb)に対する陽性の頻度
  • 喘息増悪発現頻度
  • 喘息コントロールに関するアンケート(Asthma Control Questionnaire-5:ACQ-5)スコアのベースラインからの平均変化量
  • 気管支拡張薬投与前のFEV1値のベースラインからの平均変化量
  • 効果不十分による中止例数
  • 有害事象による中止例数
  • 有害事象(喘息増悪を含む)による入院例数
  • 全身性(アレルギー性/免疫グロブリンE 介在性または非アレルギー性)および局所性反応に関する事象の発現頻度
  • 12誘導心電図パラメータ
  • バイタルサイン
  • 臨床検査値

〈その他の評価項目〉

  • 効果の持続性(喘息増悪発現率および経口ステロイド薬の1日投与量)

〈薬力学的評価項目〉

  • 血中好酸球数の推移

解析計画

試験データベースにデータ入力があるすべての被験者から構成される集団(ASE集団)は有害事象の一覧表作成およびスクリーニング脱落理由の集計に用いた。メポリズマブが1回以上投与されたすべての被験者から構成される集団(AT集団)を有効性および安全性解析の主要な解析対象とした。治療期間中に収集された喘息増悪の頻度をAT集団を対象に集計した。一貫性を確保するため、間隔が7日未満であった複数回の増悪は、同一の喘息増悪が継続しているとみなした。喘息増悪の年間発現率は、対数リンク関数による負の二項分布に基づく一般化線形モデルを用いて推定し、推定値とその95%信頼区間を表示した。血中好酸球数とそのベースラインとの比を来院ごとに集計した。
有害事象は、ICH国際医薬用語集(MedDRA)を用いてコーディングし、その発現頻度を器官別大分類および基本語別に要約した。
免疫原性に関しては、結合抗体[抗薬物抗体(ADA)]アッセイおよびADAアッセイでの陽性例を対象としたNAbアッセイについて要約した。
重症喘息患者に対するメポリズマブのリスク・ベネフィット評価を示すために、必要な場合に中間解析を実施することを事前に規定した。

安全性

副作用の発現率は、18%(119/651例)であった。高頻度に認められた副作用(2%以上に発現)は、注射部位反応(4%)、頭痛(3%)、関節痛(2%)であった。重篤な副作用は自然流産1例、4型過敏症1例が発現した。試験中止に至った副作用は5例7件発現した。その内訳は4型過敏症、頭痛、悪心および疲労(同一患者)、筋肉痛、トランスアミナーゼ上昇、総胆管嚢胞であった。死亡例の報告はなかった。

[承認時評価資料:MEA115661試験]
[Lugogo N et al:Clinical Therapeutics 2016;38(9),2058-2070.e1]
利益相反:著者にグラクソ・スミスクライン(株)の社員4名が含まれた。
また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン(株)が負担した。

経口ステロイド薬の減量効果

国際共同第III相試験:COSMOS試験(日本人を含む海外データ)

ヌーカラは、経口ステロイド薬の1日投与量を50%まで減量させ、76週間にわたり減量効果を維持しました

経口ステロイド薬用量(AT集団)【その他の評価項目】

[承認時評価資料:MEA115661試験]
[Lugogo N et al:Clin Ther 2016;38(9), 2058-2070.e1]
利益相反:著者にグラクソ・スミスクライン(株)の社員4名が含まれた。また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン(株)が負担した。

QOLへの影響

海外第IIIb相試験:MUSCA試験(海外データ)

ヌーカラは、プラセボ群と比較してSGRQ総スコアを7.7ポイント低下させ、統計学的な有意差を示しました(24週時、p<0.0001;反復測定混合モデル)

24週間におけるSGRQ総スコアのベースラインからの平均変化量の推移(modified ITT集団)【主要評価項目(検証的解析結果)】

注1)最小二乗平均値±標準誤差
注2)投与群、ベースライン値、地理的地域、ベースライン時の経口ステロイド薬による維持療法、試験開始前1年間における喘息増悪、ベースライン時のFEV1の予測値に対する割合、さらに来院とベースライン値および来院と投与群の交互作用項を共変量とした反復測定混合モデル

[Chupp GL et al:Lancet Respir Med 2017;5(5), 390-400より作図]
利益相反:著者にグラクソ・スミスクライン(株)の社員5名が含まれた。また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン(株)が負担した。

呼吸機能への影響

海外第IIIb相試験:MUSCA試験(海外データ)

ヌーカラは、プラセボ群と比較して4週目から呼吸機能を改善させ、その効果は24週間にわたり維持されました(24週時、両群間の差 120mL、p=0.001:反復測定混合モデル)

24週間における気管支拡張薬投与前FEV1値のベースラインからの平均変化量の推移(modified ITT集団)【副次評価項目】

注1)最小二乗平均値±標準誤差
注2)投与群、ベースライン値、地理的地域、ベースライン時の経口ステロイド薬による維持療法、試験開始前1年間における喘息増悪、さらに来院とベースライン値および来院と投与群の交互作用項を共変量とした反復測定混合モデル

[Chupp GL et al:Lancet Respir Med 2017;5(5), 390-400]
利益相反:著者にグラクソ・スミスクライン(株)の社員5名が含まれた。また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン(株)が負担した。

非盲検多施設共同試験:COLUMBA試験(海外データ)

安全性

発現率10%超の有害事象(AT集団)【主要評価項目】

有害事象 326例(94%)
気道感染症 231例(67%)
頭痛 99例(29%)
喘息の悪化 94例(27%)
気管支炎 73例(21%)
背部痛 63例(18%)
関節痛 58例(17%)
副鼻腔炎 57例(16%)
インフルエンザ 44例(13%)
注射部位反応 42例(12%)
四肢の痛み 40例(12%)

気道感染症は、1)ウイルス性上気道感染、2)上気道感染、3)気道感染、4)下気道感染、5)気道感染ウイルス性、6)下気道感染ウイルス性、および7)上気道感染細菌性として報告された事象

2例以上に発現した重篤な有害事象(AT集団)【主要評価項目】

重篤な有害事象 79例(23%)
喘息の悪化 33例(10%)
肺炎 6例(2%)
気道感染症 3例(<1%)
蜂巣炎 2例(<1%)
滑液包炎 2例(<1%)
椎間板突出 2例(<1%)
てんかん 2例(<1%)
坐骨神経痛 2例(<1%)
前立腺がん 2例(<1%)
胆石症 2例(<1%)

気道感染症は、1)ウイルス性上気道感染、2)上気道感染、3)気道感染、4)下気道感染、5)気道感染ウイルス性、6)下気道感染ウイルス性、および7)上気道感染細菌性として報告された事象
若年発症喘息1例に小児期のてんかんの既往歴あり

AT集団:本試験でヌーカラが1回以上投与されたすべての被験者から構成される集団。

[Khatri S et al:J Allergy Clin Immunol doi:10.1016/j.jaci.2018.09.033.][Epub ahead of print]一部改変
利益相反:著者にグラクソ・スミスクライン(株)の社員7名が含まれた。また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン(株)が負担した。

抗メポリズマブ結合抗体および中和抗体に対する陽性の頻度【その他の評価項目】

検体採取時期はベースライン、第4週および第24週、その後は24週間に1回とした。

[Khatri S et al:J Allergy Clin Immunol doi:10.1016/j.jaci.2018.09.033.][Epub ahead of print]より作図
利益相反:著者にグラクソ・スミスクライン(株)の社員7名が含まれた。また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン(株)が負担した。

ヌーカラの効能・効果

ヌーカラは、既存治療によっても喘息症状をコントロールできない重症喘息患者向けの抗IL-5抗体薬です

効能・効果および使用上の注意(抜粋)

気管支喘息
(既存治療によっても喘息症状をコントロールできない難治の患者に限る)

効能・効果に関連する使用上の注意
(1)高用量の吸入ステロイド薬とその他の長期管理薬を併用しても、全身性ステロイド薬の投与等が必要な喘息増悪をきたす患者に本剤を追加して投与すること。
(2)投与前の血中好酸球数が多いほど本剤の気管支喘息増悪発現に対する抑制効果が大きい傾向が認められている。また、データは限られているが、投与前の血中好酸球数が少ない患者では、十分な気管支喘息増悪抑制効果が得られない可能性がある。本剤の作用機序及び臨床試験で認められた投与前の血中好酸球数と有効性の関係を十分に理解し、患者の血中好酸球数を考慮した上で、適応患者の選択を行うこと(【臨床成績】の項参照)。
[製品添付文書 第3版]

用法・用量(抜粋)

通常、成人及び12歳以上の小児にはメポリズマブ(遺伝子組換え)として1 回100mgを4 週間ごとに皮下に注射する。

ヌーカラの臨床開発プログラムでは、下記の3つの基準を満たす重症喘息患者を対象に、その有用性を評価しています

[承認時評価資料:MEA115588試験]
[承認時評価資料:MEA115575試験]
[Ortega HG et al:N Engl J Med 2014;371(13), 1198-1207]
[Bel EH et al:N Engl J Med 2014;371(13), 1189-1197]

副作用

重症喘息患者を対象とした第III相国際共同試験(MEA115588)および海外臨床試験(MEA115575)において、本剤100mgを投与された263例〔32週間投与された194例(日本人17例を含む)、24週間投与された69例(日本人含まず)〕中、60例(23%)に臨床検査値異常を含む副作用が報告されました。その主なものは注射部位反応21例(8%)、頭痛14例(5%)、過敏症6例(2%)でした。(承認時)

重大な副作用として、アナフィラキシー(頻度不明注))が認められました。

注)MEA115588試験およびMEA115575試験の100mg皮下投与群、またはMEA115921試験の300mg皮下投与群で認められていない副作用については頻度不明とした。

副作用発現状況
[重症喘息患者を対象とした国際共同第III相試験(MEA115588)および海外臨床試験(MEA115575)]

  100mg皮下投与
評価対象例数 263
副作用発現例数 60
副作用発現率(%) 23
一般・全身障害および投与部位の状態
注射部位反応 21(8%)
疲労 5(2%)
冷感 1(<1%)
悪寒 1(<1%)
発熱 1(<1%)
腫脹 1(<1%)
神経系障害
頭痛 14(5%)
浮動性めまい 4(2%)
感覚鈍麻 1(<1%)
片頭痛 2(<1%)
錯感覚 2(<1%)
末梢性ニューロパチー 1(<1%)
胃腸障害
悪心 3(1%)
嘔吐 1(<1%)
腹部不快感 1(<1%)
上腹部痛 1(<1%)
口内乾燥 1(<1%)
胃食道逆流性疾患 1(<1%)
胃炎 1(<1%)
胃腸障害 1(<1%)
筋骨格系および結合組織障害
関節痛 2(<1%)
筋肉痛 2(<1%)
関節障害 1(<1%)
四肢不快感 2(<1%)
四肢痛 1(<1%)
感染症および寄生虫症
帯状疱疹 1(<1%)
鼻咽頭炎 1(<1%)
下気道感染症 1(<1%)
鼻炎 1(<1%)
副鼻腔炎 1(<1%)
皮膚および皮下組織障害
湿疹 3(1%)
そう痒症 2(<1%)
乾癬 1(<1%)
免疫系障害
過敏症 6(2%)
臨床検査
グリコヘモグロビン増加 1(<1%)
体重増加 1(<1%)
呼吸器、胸郭および縦隔障害
鼻閉 1(<1%)
口腔咽頭痛 2(<1%)
心臓障害
動悸 1(<1%)
洞性頻脈 1(<1%)
精神障害
不安 2(<1%)
睡眠障害 1(<1%)
血管障害
蒼白 1(<1%)
眼障害
眼瞼痙攣 1(<1%)
代謝および栄養障害
高コレステロール血症 1(<1%)
食欲減退 1(<1%)
食欲亢進 1(<1%)

MedDRA Version 18.1

[承認時評価資料:安全性(MEA115588試験、MEA115575試験併合解析)]

製品名はすべて、グラクソ・スミスクライン、そのライセンサー、提携パートナーの登録商標です。
製剤写真及びPDF資料は、患者指導の目的に限りダウンロード頂けます。