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臨床成績（小児気管支喘息）

小児気管支喘息〈6歳以上12歳未満の小児〉

メポリズマブ凍結乾燥注射剤100mg（本邦販売中止）を用い、一部承認外の用法及び用量が含まれる成績ですが、承認時評価資料のため掲載します。

国際共同第Ⅱ相試験　小児重症喘息患者対象試験
（200363試験）（日本人を含む海外データ）

試験概要

本試験は、4週間ごとにヌーカラを皮下投与した時の薬物動態および薬力学を検討する12週間の治療期間と8週間の後観察期間からなるPart Aと、Part Aに続き4週間ごとにヌーカラを皮下投与した時の長期安全性および薬力学を検討する52週間の治療期間からなるPart Bの2つのパートから構成される。

目的
Part A

主要目的：

好酸球性炎症を伴う6～11歳の小児重症喘息患者を対象として、ヌーカラ40mgまたは100mgを4週間間隔で3回皮下投与した時の薬物動態および薬力学を評価する。

副次目的：

副次目的： 好酸球性炎症を伴う6～11歳の小児重症喘息患者を対象として、ヌーカラ40mgまたは100mgを4週間間隔で3回皮下投与した時のメポリズマブのクリアランスの体重補正値を成人と比較するとともに、喘息コントロールを評価し、安全性および忍容性を評価する。

Part B

主要目的：

好酸球性炎症を伴う6～11歳の小児重症喘息患者を対象として、ヌーカラを4週間間隔で13回皮下投与した時の長期（52週間）の安全性と忍容性を評価する。

副次目的：

好酸球性炎症を伴う6～11歳の小児重症喘息患者を対象として、ヌーカラを4週間間隔で13回皮下投与した時の薬力学の長期（52週間）持続性を評価する。

対象
Part A

好酸球性炎症を伴う6～11歳の小児重症喘息患者36例（日本人7例を含む）

  • 試験開始時（Visit 1）の12ヵ月以上前に各地域の喘息ガイドラインの定義に基づき重症喘息と診断された患者
  • 血中好酸球数がVisit 1に150cells/μL以上の患者、またはVisit 1前12ヵ月間に300cells/μL以上が認められた患者
  • Visit 1前12ヵ月間に吸入ステロイド薬による定期的な治療（フルチカゾンプロピオン酸エステル200μg/日超または同等換算1日量）を必要とした患者
  • Visit 2前3ヵ月以上にわたり追加の長期管理薬を使用、または過去12ヵ月間に連続3ヵ月以上にわたり追加の長期管理薬を使用し効果不十分であった患者
  • Visit 1またはVisit 2のいずれかにおいて持続的気道狭窄が確認された患者［気管支拡張薬投与前のFEV1が予測値の110%未満、またはFEV1/FVC比0.8未満］
  • Visit 1前12ヵ月間に、吸入ステロイド薬を使用しているにもかかわらず、全身性ステロイド薬の投与を必要とする喘息増悪が2回以上みられた患者。維持療法として経口ステロイド薬を使用していた患者においては、喘息増悪時のステロイド薬の投与量が維持療法で使用していた用量の2倍以上を必要とした

Part B
Part Aを完了し、Part Bの適格性基準を満たした患者30例（日本人7例を含む）

  • Part Aにおいてヌーカラの3回の投与をすべて受け、かつVisit 8を含むすべての評価を完了した患者
  • 試験責任医師によるベネフィット・リスク評価においてヌーカラの投与継続が支持された患者

方法
多施設共同、オープンラベル、非対照試験。

Part A

Visit 2（0週）の体重が40kg未満の患者に対してはヌーカラ40mg、40kg以上の患者に対してはヌーカラ100mgを、それぞれ投与開始（0週）から4週間ごとに計3回（0～8週）皮下投与した（治療期間は12週間）。なお、治療期間中、Visit 2の体重により決定したヌーカラの投与量は変更しなかった。

Part B

Part Aの後観察期間（Visit 8）終了後、Visit 9（20週）の体重が40kg未満の患者に対してはヌーカラ40mg、40kg以上の患者に対してはヌーカラ100mgを、それぞれ投与開始（20週）から4週間ごとに計13回（20～68週）皮下投与した（治療期間は52週間）。ただし、Visit 9の体重が40kg未満の患者については、以降の来院時に体重測定を毎回行い、40kgに達した場合は、それ以降は100mgを投与した。Visit 9の体重が40kg以上の患者については、以降すべて100mgを投与した。

試験デザイン

NA

a）

体重の変化にかかわらず、同じ用量を反復投与。

b）

Visit 9以降の来院時に体重測定を毎回行い、体重40kgに達した場合、それ以降は100mg投与。
Visit 9にヌーカラ40mgの皮下投与を受けた20例のうち4例が治療期間中に体重40kg以上となったため、ヌーカラ100mgの皮下投与に切り替えた。

c）

すべての投与来院で100mg投与。

◆本剤の承認用量は6歳以上12歳未満の小児気管支喘息では40mgです。

評価項目

Part A
〈主要評価項目〉

  • メボリズマブの薬物動態パラメータの推定値 〔 メポリズマブのクリアランス、血漿中濃度-時間曲線下面積［AUC（0-inf）］、最高血漿中濃度（Cmax）および半減期（t1/2）の推定値（母集団薬物動態解析に基づく） 〕
  • 12週時における血中好酸球数（絶対値）のベースラインからの変化量および血中好酸球数のベースラインに対する比

〈副次評価項目〉

  • メポリズマブのクリアランスの体重補正値（母集団薬物動態解析に基づく）
  • 4、8、12、16および20週時におけるぜんそくの管理に関するアンケート（Asthma Control Questionnaire-7：ACQ-7）スコアのベースラインからの変化量の推移およびACQ-7スコアがベースラインから0.5以上減少した患者の割合※
  • 4、8、12、16および20週時における小児喘息コントロールテスト（Childhood Asthma Control Test：C-ACT）スコアのベースラインからの変化量の推移※
  • 副作用および有害事象
  • 臨床検査値
  • バイタルサイン
  • 免疫原性（抗メポリズマブ結合抗体陽性および中和抗体陽性）

〈探索的評価項目〉

  • 治療期間（0～12週）における喘息増悪の発現頻度※
  • 治療期間および後観察期間（0～20週）における喘息増悪の発現頻度※
  • 気管支拡張薬投与前のFEV1のベースラインからの変化量※

Part B
〈主要評価項目〉

  • 副作用および有害事象
  • 臨床検査値
  • バイタルサイン
  • 免疫原性（抗メポリズマブ結合抗体陽性および中和抗体陽性）

〈副次評価項目〉

  • 32、44、56、68、72および80週時における血中好酸球数（絶対値）のベースラインからの変化量および血中好酸球数のベースラインに対する比

〈探索的評価項目〉

  • 治療期間（20～72週）における喘息増悪の発現頻度※
  • 32、44、56、68、72および80週時におけるACQ-7スコアがベースラインから0.5以上減少した患者の割合※
  • 32、44、56、68、72および80週時におけるACQ-5スコアのベースラインからの変化量の推移
  • 32、44、56、68、72および80週時におけるC-ACTスコアのベースラインからの変化量※

解析計画

Part A

メポリズマブの血漿中薬物動態パラメータは、一部の分布パラメータを成人の値に固定した最新の母集団薬物動態モデルを用いて解析した。最終モデルの妥当性は、適合度プロット、シミュレーションおよび複数の統計学的検定を用いて評価した。

血中好酸球数については、12週時とベースラインとの比を要約した。また、対数変換スケールで12週時における血中好酸球数のベースラインからの変化量を要約した。

ACQ-7スコアおよびC-ACTスコアのベースラインからの変化量は、記述統計量を用いて要約した。

副作用、有害事象、抗メポリズマブ抗体陽性の発現頻度、臨床検査項目およびバイタルサインの臨床的に重要な変化は、記述統計量を用いて要約した。有害事象は、ICH国際医薬用語集（MedDRA）version 19.1を用いてコーディングした。

FEV1のベースラインからの変化量は、投与群別に要約した。

喘息増悪は治療期間（0～12週）における発現回数を投与群別に要約した。また、治療期間と後観察期間（0～20週）に発現した喘息増悪の発現回数を投与群別に要約した。

Part B

副作用、有害事象、抗メポリズマブ抗体陽性の発現頻度、臨床検査項目およびバイタルサインの臨床的に重要な変化は、記述統計量を用いて要約した。有害事象は、MedDRA version 20.1を用いてコーディングした。

血中好酸球数は、各評価時点の絶対値を投与群別に要約した。また、各評価時点とベースラインとの比を投与群別に要約した。

治療期間（20～72週）に発現した喘息増悪の発現回数を投与群別に要約し、治療期間（20～72週）における年換算の喘息増悪の発現頻度を試験開始前12カ月と比較した。

ACQ-7スコア、 ACQ-5スコアおよびC-ACTスコアのベースラインからの変化量は、記述統計量を用いて要約した。

◆ 本試験の主要な目的は、Part Aでは薬物動態および薬力学を評価すること、Part Bでは長期安全性を評価することであったため、有効性に関する主要評価項目は設定されていません。また、被験者数が少なく、対照群を設定していないため、有効性評価項目の有意な変化を検出する試験デザインではありません。

［ヌーカラ皮下注用100mg（小児気管支喘息）承認時評価資料：200363試験］

［Gupta A et al：J Allergy Clin Immunol 2019；144（5）, 1336-1342.e7］

利益相反：

著者にグラクソ・スミスクライン（株）の社員5名が含まれた。また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン（株）が負担した。

好酸球減少作用

血中好酸球数のベースラインに対する比（Part AおよびPart B 薬力学血中好酸球数評価集団）
（ Part A：主要評価項目、 Part B：副次評価項目）

ヌーカラ投与群全体における血中好酸球数のベースラインからの減少率は、12週時（Part A）に87.1%、72週時（Part B）に86.5%でした。

NA

◆本剤の承認用量は6歳以上12歳未満の小児気管支喘息では40mgです。

注1）値が0の場合、0.005を加えてから対数変換を行った。

注2）ベースラインは、Part Aにおけるヌーカラ初回投与前の直近に記録された数値とした。

Part A 薬力学血中好酸球数評価集団： 

Part Aにおいてヌーカラが1回以上投与され、かつ血中好酸球数測定のために血液検体が1回以上採取されたすべての患者集団

Part B 薬力学血中好酸球数評価集団： 

Part B 薬力学血中好酸球数評価集団： Part Bにおいてヌーカラが1回以上投与され、かつ血中好酸球数測定のために血液検体が1回以上採取されたすべての患者集団

［ヌーカラ皮下注用100mg（小児気管支喘息）承認時評価資料：臨床薬理（200363試験）］

［Gupta A et al：J Allergy Clin Immunol 2019；144（5）, 1336-1342.e7］

利益相反：

著者にグラクソ・スミスクライン（株）の社員5名が含まれた。また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン（株）が負担した。

喘息増悪への影響

治療期間（20～72週）における喘息増悪の発現頻度（Part B：探索的評価項目）

試験開始前12ヵ月間における喘息増悪の発現頻度は3.5回/年でした。また、ヌーカラ投与群全体における治療期間20～72週（Part B：52週間注））における喘息増悪※2の発現頻度は1.09回/年でした。

NA

◆本剤の承認用量は6歳以上12歳未満の小児気管支喘息では40mgです。

Part B 安全性解析対象集団：Part Bにおいてヌーカラが1回以上投与されたすべての患者集団

Part B 薬力学アウトカム評価集団：

Part Bにおいてヌーカラが1回以上投与され、かつ薬力学アウトカム（ACQ-7、C-ACT、喘息増悪またはFEV1）の評価が1回以上実施されたすべての患者集団

注）

完了した患者の場合：Part B初回投与日から52週目までの治療中の喘息増悪
完了していない患者の場合：Part B初回投与日から離脱／最終投与の最も早い日付＋28日までの治療中の喘息増悪

［ヌーカラ皮下注用100mg（小児気管支喘息）承認時評価資料：200363試験］

喘息コントロールへの影響

32、44、56、68、72および80週時におけるACQ-5スコアのベースラインからの変化量の推移
（Part B 薬力学アウトカム評価集団）（ Part B ：探索的評価項目）

ヌーカラ投与群全体における試験開始後72週時のACQ-5スコアのベースラインからの変化量は－0.73ポイントでした。

NA

◆本剤の承認用量は6歳以上12歳未満の小児気管支喘息では40mgです。

ベースラインは、Part Aにおけるヌーカラ初回投与前の直近に記録された数値とした。

Part B 薬力学アウトカム評価集団：

Part Bにおいてヌーカラが1回以上投与され、かつ薬力学アウトカム（ACQ-7、C-ACT、喘息増悪またはFEV1）の評価が1回以上実施されたすべての患者集団

［ヌーカラ皮下注用100mg（小児気管支喘息）承認時評価資料：200363試験］

［Gupta A et al：J Allergy Clin Immunol 2019；144（5）, 1336-1342.e7］一部改変

利益相反：

著者にグラクソ・スミスクライン（株）の社員5名が含まれた。また、本試験に関わる費用はグラクソ・スミスクライン（株）が負担した。

Asthma Control Questionnaire（ACQ）：喘息コントロールが十分か否かを評価するための、また自然にまたは治療の結果として生じた喘息コントロールの変化を評価するための簡単な質問票である#1～#4 。 ACQ-7は7項目（症状に関する5項目、救済薬使用に関する1項目およびFEV1に関する1項目）の質問から成り、症状および救済薬に関する項目の想起期間を1週間としたACQ-7では、7点スケールを使用した。症状および救済薬使用については0（異常なし）～6（最大限の異常）とし、FEV1については7段階評価とした。また、ACQ-7に含まれる質問項目のうち症状に関する5項目を用いて、ACQ-5として評価した。ACQ-5においても、 ACQ-7と同様に0~6の7点スケールで評価した。スコアが0.5以上減少した場合に、臨床的に意義のある改善とみなされた。

#1 Juniper EF et al：Eur Respir J 1999；14（4）, 902-907
#2 Juniper EF et al：Respir Med 2005；99（5）, 553-558
#3 Juniper EF et al：Respir Med 2006；100（4）, 616-621
#4 Juniper EF et al：Eur Respir J 2010；36（6）, 1410-1416

［ヌーカラ皮下注用100mg（小児気管支喘息）承認時評価資料：200363試験］

安全性

（１）Part A：治療期間12週間における安全性（Part A 安全性解析対象集団）
１）副作用および有害事象（副次評価項目）

副作用の発現率は、ヌーカラ40mg群27%（7/26例）、ヌーカラ100mg群30%（3/10例）、ヌーカラ投与群全体で28%（10/36例）であった。
主な副作用は、注射部位反応（各5例19%、0例、5例14%）、頭痛（各2例8%、2例20%、4例11%）、浮動性めまい、悪心、疼痛および発疹（各2例8%、0例、2例6%）、喘鳴（各1例4%、1例10%、2例6%）であった。重篤な副作用は、ヌーカラ40mg群に2例認められた。その内訳は、背部痛、胸痛、浮動性めまい、頭痛、悪心および疼痛（同一の1例）、および喘息（別の1例）であった。試験中止または試験薬剤投与中止に至った副作用は、ヌーカラ40mg群の1例（喘息）に認められた。Part Aにおいて死亡は認められなかった。

（２）Part B：治療期間52週間における安全性（Part B 安全性解析対象集団）
１）副作用および有害事象（主要評価項目）

副作用の発現率は、ヌーカラ40mg群25%（4/16例）、ヌーカラ100mg群30%（3/10例）、ヌーカラ投与群全体で27%（8/30例）であった。
主な副作用は、頭痛（各2例13%、2例20%、4例13%）、上腹部痛（各2例13%、1例10%、3例10%）、発熱（各1例6%、1例10%、2例7%）であった。ヌーカラ40/100mg注）群は高血糖（1/4例25%）が認められた。重篤な有害事象は、ヌーカラ投与群全体で7例（23%）に9件認められた（ヌーカラ40mg群4例、ヌーカラ100mg群2例、ヌーカラ40/100mg注）群1例）。その内訳は、ヌーカラ40mg群で喘息2例、アナフィラキシーショックおよび鼻出血が各1例、ヌーカラ100mg群で喘息2例、肺炎1例、ヌーカラ40/100mg注）群で喘息1例であった。試験薬剤と因果関係のある重篤な有害事象は認められなかった。Part Bにおいて、試験中止または試験薬剤投与中止に至った有害事象は認められなかった。また、死亡は認められなかった。

２）臨床検査値、バイタルサイン（主要評価項目）
Part Bにおいて、臨床検査値、バイタルサインに試験薬投与に関連する変動は認められなかった。

◆本剤の承認用量は6歳以上12歳未満の小児気管支喘息では40mgです。

注）

注）Visit 9に体重40kg未満に割り当てられた患者で、Visit 10以降の受診日に体重40kg以上であれば、40/100mg群とした。

Part A 安全性解析対象集団：Part Aにおいてヌーカラが1回以上投与されたすべての患者集団
Part B 安全性解析対象集団：Part Bにおいてヌーカラが1回以上投与されたすべての患者集団

［ヌーカラ皮下注用100mg（小児気管支喘息）承認時評価資料：200363試験］

安全性：免疫原性

Part A：免疫原性 （抗メポリズマブ結合抗体陽性および中和抗体陽性）（Part A 安全性解析対象集団）
（副次評価項目）

Part Aにおいて、36例中2例（ヌーカラ40mg群、ヌーカラ100mg群 各1例）が抗メポリズマブ抗体陽性であった。中和抗体陽性の患者は認められなかった。

  ヌーカラ 40mg群
［皮下投与］
（体重＜40Kg）		 ヌーカラ 100mg群
［皮下投与］
（体重≧40Kg）
抗メポリズマブ抗体¹ 1/26（4） 1/10（10）
中和抗体²⁾ 0 0

n/N（%）

Part B：免疫原性（抗メポリズマブ結合抗体陽性および中和抗体陽性） （Part B 安全性解析対象集団）（主要評価項目）

Part Aで抗メポリズマブ抗体陽性はヌーカラ40mg群およびヌーカラ100mg群に各1例認められ、いずれも一過性であった。なお、2例中1例がPart Bに移行したが、Part Bでは抗メポリズマブ抗体陰性であった。Part Bでは、抗メポリズマブ抗体陽性の患者は認められなかった。中和抗体陽性の患者は認められなかった。

  Part Aで抗メポリズマブ抗体陽性が認められPart Bに移行した患者
 
抗メポリズマブ抗体¹ 0/1
中和抗体²⁾ 0

n/N（%）

1）ADAアッセイ

2）中和抗体（Nab）アッセイ（ADAアッセイ陽性患者）

◆本剤の承認用量は6歳以上12歳未満の小児気管支喘息では40mgです。
Part A 安全性解析対象集団：Part Aにおいてヌーカラが1回以上投与されたすべての患者集団
Part B 安全性解析対象集団：Part Bにおいてヌーカラが1回以上投与されたすべての患者集団

［ヌーカラ皮下注用100mg（小児気管支喘息）承認時評価資料：200363試験］

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